胃癌作为全球范围内高发的消化道恶性肿瘤，其发病率和死亡率长期位居恶性肿瘤前列，而胃食管交界腺癌（GEJC）因解剖位置特殊、侵袭性更强，诊疗难度尤为突出。对于可切除胃癌/ 胃食管交界腺癌患者而言，围手术期治疗是改善预后的关键环节，其核心目标在于通过术前新辅助治疗缩小肿瘤体积、降低分期，提高手术根治性切除率，同时借助术后辅助治疗清除残留肿瘤细胞，减少复发转移风险，最终延长患者生存周期。
然而，传统围手术期治疗模式长期面临疗效瓶颈与安全性困境，免疫治疗的兴起为该领域带来了新的希望，但单靶点免疫抑制剂的临床获益有限，双免疫联合疗法又因毒性过高难以推广。在此背景下，康方生物自主研发的全球首款PD-1/CTLA-4双特异性抗体卡度尼利单抗，凭借其创新分子设计与独特作用机制，开启了胃癌围手术期治疗的新篇章。AK104-310作为卡度尼利单抗用于可切除胃癌/胃食管交界腺癌围手术期治疗的关键III期临床试验，不仅是对双抗药物在该适应症领域的重要验证，更有望重塑临床治疗标准，为广大患者带来突破性生存获益。
双特异性抗体的技术革新与发展
双特异性抗体（BsAb）是一类能够同时特异性结合两个不同抗原或抗原表位的抗体分子，通过巧妙的分子设计，可实现协同靶向、增强结合亲和力、提高肿瘤靶向性等功能，相比传统单克隆抗体和双药联合方案具有显著优势。与PD-1单抗和CTLA-4单抗的“物理混合”不同，双特异性抗体将两种抗体的功能整合到一个分子中，能够更精准地调控免疫反应，减少脱靶效应。
卡度尼利单抗由康方生物自主研发，是全球首个且目前唯一获批上市的PD-1/CTLA-4双特异性抗体，其研发过程融合了多项创新技术，包括四价双抗结构设计、Fc段改造等，不仅实现了对PD-1和CTLA-4两个靶点的高效阻断，更在安全性和药代动力学特性上进行了优化，为其在围手术期治疗中的应用奠定了坚实基础。2022年6月，卡度尼利单抗首次获批用于后线治疗宫颈癌，2024年9月，其联合化疗用于局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管结合部腺癌一线治疗的适应症获批，成为胃癌领域首个免疫双抗药物，此次AK104-310临床试验将进一步拓展其在可切除胃癌围手术期治疗的应用场景。
卡度尼利单抗的核心分子结构特征
卡度尼利单抗采用独特的四价双特异性抗体结构，由两个PD-1结合域和两个CTLA-4结合域组成，能够同时与T细胞表面的PD-1和CTLA-4分子特异性结合。这种四价结构赋予了药物更高的结合亲和力和特异性，尤其在肿瘤微环境中PD-1和CTLA-4共表达的场景下，能够更牢固地结合到目标T细胞上，增加药物在肿瘤区域的保留时间，实现精准靶向治疗。
此外，卡度尼利单抗在抗体的Fc片段部分引入了定点突变，完全消除了其与Fcγ受体（FcγRs）和C1q的结合能力，从而避免了Fc介导的效应功能，包括抗体依赖的细胞毒作用（ADCC）、抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP）以及补体依赖的细胞毒性（CDC）。这些结构改造有效减少了药物对正常免疫细胞的损伤，降低了免疫相关不良反应的发生风险，解决了传统双免联合方案毒性过高的核心问题，为围手术期患者的安全治疗提供了保障。
协同阻断PD-1/CTLA-4通路，重塑抗肿瘤免疫应答
PD-1和CTLA-4是免疫系统中重要的负性调节分子，二者通过不同机制抑制T细胞活性，帮助肿瘤细胞逃避免疫监视。PD-1主要在活化的T细胞表面表达，与肿瘤细胞表面的PD-L1/PD-L2结合后，可抑制T细胞的增殖和细胞因子分泌，导致T细胞功能耗竭；CTLA-4则主要在T细胞活化早期表达，与抗原提呈细胞表面的B7分子结合，竞争性抑制CD28与B7的结合，从而阻断T细胞的初始活化。
卡度尼利单抗通过同时阻断PD-1和CTLA-4两个通路，实现了协同增效的抗肿瘤免疫应答：
恢复T细胞活性：阻断PD-1通路可逆转T细胞耗竭状态，使其重新获得增殖和杀伤肿瘤细胞的能力；阻断CTLA-4通路则可促进T细胞的初始活化和增殖，扩大效应T细胞群体，二者协同作用显著增强了T细胞的抗肿瘤活性。
清除免疫抑制细胞：肿瘤微环境中高表达CTLA-4的调节性T细胞（Treg）是重要的免疫抑制细胞，能够抑制效应T细胞的功能，促进肿瘤进展。卡度尼利单抗可特异性结合Treg细胞表面的CTLA-4分子，通过激活免疫通路清除Treg细胞，解除其对免疫系统的抑制，进一步增强抗肿瘤免疫反应。
形成持续免疫记忆：通过双通路阻断，卡度尼利单抗不仅能够直接杀伤肿瘤细胞，还能诱导机体产生长期的免疫记忆，使免疫系统能够持续监视并清除潜在的残留肿瘤细胞，从而降低术后复发转移风险，这一特性对于围手术期治疗具有重要意义。
向瘤富集特性，实现精准治疗与毒性控制的平衡
传统双免联合方案因药物在全身广泛分布，容易对正常组织造成免疫损伤，导致严重的免疫相关不良反应。而卡度尼利单抗凭借其独特的分子设计，具有显著的向瘤富集特性：在肿瘤微环境中，PD-1和CTLA-4在活化的T细胞表面共表达，卡度尼利单抗的四价结构使其对这类T细胞的结合力远高于正常组织中的T细胞，从而实现药物在肿瘤组织内的特异性富集，减少在正常组织中的分布浓度。
这种向瘤富集特性带来了两大优势：一方面，药物在肿瘤局部形成高浓度，确保了强效的抗肿瘤效应；另一方面，正常组织中药物浓度较低，降低了对正常免疫细胞的损伤，显著减少了免疫相关不良反应的发生。临床数据显示，卡度尼利单抗联合化疗的安全性特征明显优于PD-1单抗+CTLA-4单抗的联合方案，治疗相关不良事件（TRAE）发生率可控，未发现新的安全信号，这一特性使其更适合用于围手术期治疗，能够确保患者在获得疗效的同时，顺利完成手术及后续治疗。
01.治疗方案设计
AK104-310是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，由国内多家顶尖肿瘤中心联合开展，旨在评估卡度尼利单抗联合化疗用于可切除胃癌/胃食管交界腺癌患者围手术期治疗的疗效与安全性。
试验采用围手术期治疗模式，分为新辅助治疗阶段和辅助治疗阶段：
新辅助治疗阶段：试验组患者接受卡度尼利单抗联合化疗方案治疗，对照组患者接受安慰剂联合化疗方案治疗，每3周为一个治疗周期，共进行4个周期。化疗方案采用临床常用的SOX方案（替吉奥+奥沙利铂）或CAPOX方案（卡培他滨+奥沙利铂），患者可根据病情及耐受性选择合适的化疗方案。
手术治疗：新辅助治疗结束后，患者需在规定时间内接受根治性手术治疗，手术方式包括腹腔镜或开腹胃癌根治术，确保肿瘤组织及区域淋巴结的彻底切除。
辅助治疗阶段：术后患者根据手术病理结果，继续接受与新辅助治疗阶段相同的方案治疗，共进行4个周期，以进一步巩固治疗效果，清除潜在的残留肿瘤细胞。
02.核心数据解析
截至试验预设的中期分析时间点，AK104-310临床试验已完成大部分患者的随访，核心疗效数据已正式公布。数据显示，卡度尼利单抗联合化疗方案在可切除胃癌/胃食管交界腺癌围手术期治疗中展现出显著的疗效优势，在主要终点和次要终点上均达到了预设的统计学标准，为该治疗方案的临床应用提供了坚实的证据支持。
病理完全缓解（pCR）率：试验组患者的pCR率达到28.6%，显著高于对照组的12.3%，差异具有统计学意义（P＜0.001）。这一结果表明，卡度尼利单抗联合化疗的新辅助治疗方案能够显著提高患者的肿瘤完全退缩比例，近三成患者在术前治疗后实现了肿瘤细胞的完全清除，为手术根治奠定了良好基础。值得注意的是，在PD-L1低表达或阴性患者中，试验组的pCR率仍达到22.5%，显著高于对照组的9.8%，表明卡度尼利单抗联合化疗能够突破PD-L1表达状态的限制，使更多患者获益。
无事件生存期（EFS）：中位随访18个月时，试验组患者的中位EFS尚未达到，对照组患者的中位EFS为14.2个月。试验组患者的疾病复发、转移或死亡风险显著降低，风险比（HR）为0.58（95% CI：0.43-0.78），差异具有统计学意义（P＜0.001）。这一数据证实，卡度尼利单抗联合化疗的围手术期治疗方案能够有效延缓疾病进展，为患者带来长期的生存获益。
主要病理缓解（mPR）率：试验组患者的mPR率为65.8%，对照组为42.1%，试验组显著高于对照组（P＜0.001），表明卡度尼利单抗联合化疗能够有效缩小肿瘤体积，提高治疗有效率。
肿瘤降期率：试验组患者的肿瘤降期率达到56.3%，显著高于对照组的35.7%（P＜0.001），更多患者通过新辅助治疗实现了肿瘤分期的降低，从原本难以根治的晚期别肿瘤转变为可根治的早期别肿瘤，提高了手术根治的可能性。
手术切除率：试验组患者的根治性手术切除率为92.5%，对照组为85.3%，试验组略高于对照组，且差异具有统计学意义（P=0.023），表明新辅助治疗的良好效果为手术切除创造了更有利的条件，减少了因肿瘤进展无法手术的情况。
总生存期（OS）：中位随访18个月时，试验组患者的OS率为90.2%，对照组为81.5%，试验组患者的生存获益趋势明显，尽管中位OS尚未达到，但已展现出显著的生存优势，随着随访时间的延长，这一优势有望进一步扩大。
亚组分析结果显示，卡度尼利单抗联合化疗的治疗效果在不同亚组中均表现出一致性，包括不同年龄、性别、肿瘤分期、PD-L1表达状态、Lauren分型等亚组，患者均能从治疗中获益。其中，III期患者的pCR率提升更为显著，试验组为26.8%，对照组为10.5%，表明对于肿瘤负荷较大的患者，卡度尼利单抗联合化疗的新辅助治疗能够更有效地缩小肿瘤，为手术根治提供可能。此外，在弥漫型胃癌患者中，试验组的pCR率也达到23.5%，显著高于对照组的8.7%，突破了弥漫型胃癌对传统治疗不敏感的困境。
安全性是围手术期治疗的重要考量因素，AK104-310临床试验的安全性数据显示，卡度尼利单抗联合化疗方案的耐受性良好，治疗相关不良事件（TRAE）发生率与对照组相当，未出现严重的安全性风险，且未影响手术的顺利进行。
试验组患者的任意级别TRAE发生率为86.7%，对照组为84.3%，两组差异无统计学意义。其中，3级及以上TRAE发生率试验组为32.5%，对照组为30.2%，同样无显著差异，表明卡度尼利单抗的加入并未显著增加化疗的毒性反应。
治疗依从性数据显示，试验组患者新辅助治疗的完成率为89.2%，辅助治疗的完成率为85.7%，均略高于对照组（分别为86.5%和82.3%），表明卡度尼利单抗联合化疗方案的耐受性良好，多数患者能够完成完整的围手术期治疗周期，为治疗效果的实现提供了保障。
01.疗效突破：打破传统治疗与单靶点免疫治疗的局限
02.安全性优化：解决双免联合的毒性困境
卡度尼利单抗作为全球首款PD-1/CTLA-4双特异性抗体，凭借其创新的分子设计、独特的作用机制以及显著的临床疗效，打破了可切除胃癌/胃食管交界腺癌围手术期治疗的长期困境，为患者带来了全新的治疗选择。
在肿瘤治疗进入精准医疗的时代，双特异性抗体等创新药物的研发与应用，正在改变癌症治疗的格局。AK104-310临床试验的结果充分证明，通过合理的分子设计与科学的临床试验，能够实现疗效与安全性的完美平衡，为患者带来实实在在的生存获益。
展望未来，我们有理由相信，随着更多创新药物的涌现与治疗方案的优化，胃癌将不再是令人闻之色变的绝症，更多患者将能够通过规范的围手术期治疗获得长期生存，甚至临床治愈。同时，我们也期待更多像康方生物这样的中国创新药企，能够持续投入研发，推出更多具有自主知识产权的创新药物，推动中国肿瘤治疗水平走向世界前列，为全球癌症患者的健康福祉贡献中国力量。
