18至80岁肺癌患者|有可测量病灶
礼新LM-299
注射液生物制剂
STUDY
在免疫肿瘤学领域，PD-1/PD-L1抑制剂与抗VEGF疗法长期以来分别代表着免疫激活与抗血管生成的两大主流策略。PD-1/PD-L1抑制剂通过阻断免疫检查点，重新激活人体自身的免疫系统来识别和攻击肿瘤细胞，为癌症治疗带来了革命性的变化，在黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌等多种癌症的治疗中展现出显著疗效，部分患者实现了长期生存甚至临床治愈 。抗VEGF疗法则是通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）及其受体（VEGFR）信号通路，阻断肿瘤血管生成，切断肿瘤的营养供应，从而抑制肿瘤生长和转移，在多种实体瘤，尤其是对血管生成依赖程度较高的肿瘤，如结直肠癌、肝癌、肺癌等的治疗中，发挥着重要作用。
随着时间的推移，这两种疗法也逐渐暴露出各自的局限性。在PD-1/PD-L1抑制剂方面，一线市场已被Keytruda（pembrolizumab）等PD-1单抗牢牢占据，竞争异常激烈，后续创新面临巨大挑战。同时，尽管这类抑制剂在部分患者中疗效显著，但仍有大量患者对其无响应，免疫治疗的响应率一直停留在30%左右，70% 的患者无法从现有疗法中获益。此外，许多患者在治疗过程中会出现耐药现象，导致病情复发或进展。在抗VEGF疗法中，同样存在诸多困境，如部分患者对治疗无反应或反应不佳，且随着治疗时间的延长，耐药问题也逐渐凸显。以年龄相关性黄斑变性（AMD）为例，抗VEGF药物虽革新了治疗手段，但仍有30%的患者响应不佳。在肿瘤治疗领域，抗VEGF疗法也面临着类似的挑战，许多患者在治疗一段时间后，肿瘤会出现血管再生，导致治疗失败。
如何在既有疗法基础上实现真正的临床突破，成为产业关注的核心问题。正是在这一背景下，PD-(L) 1/VEGF双特异性抗体迅速崛起。它们试图通过同时阻断免疫抑制与血管生成两条通路，打破现有免疫疗法的困局，在疗效曲线趋缓的免疫检查点领域打开新的上升空间，为癌症患者带来新的希望。
NEW START
01
双通路阻断，开启抗癌新思路
// Have a nice day
（一）独特的分子设计
LM-299作为礼新医药自主研发的创新型生物制剂，采用了抗VEGF抗体+C端抗PD-1抗体的差异化分子设计。这种设计是科研团队经过深入研究和反复实验的成果，旨在克服传统单靶点药物的局限性，实现对肿瘤的多维度攻击。从结构上看，抗VEGF抗体部分能够精准识别并结合血管内皮生长因子（VEGF），阻止其与受体（VEGFR）的相互作用，从而抑制肿瘤血管的生成。肿瘤的生长和转移高度依赖于新生血管提供营养和氧气，切断这一供应渠道，就如同给肿瘤“断粮”，能有效遏制其生长。而C端抗PD-1抗体则负责阻断免疫检查点PD-1/PD-L1信号通路，重新激活免疫系统中的T细胞，使其能够识别并攻击肿瘤细胞。
这种独特的分子设计在保证高表达与高成药性方面具有显著优势。在高表达方面，通过对抗体结构的优化和生产工艺的精细调控，使得LM-299在细胞培养过程中能够高效表达，满足大规模生产的需求，为后续的临床应用和广泛推广奠定了坚实基础。在高成药性上，抗VEGF抗体和C端抗PD-1抗体的组合并非简单叠加，而是经过精心设计，两者之间的空间构象和连接方式经过多次优化，确保在体内环境中能够稳定存在，有效避免被免疫系统过早清除，同时增强了与靶点的亲和力和特异性，提高了药物的治疗效果。
（二）“1+1>2” 的协同机制
LM-299的核心优势在于能够同时阻断PD-1/PD-L1以及VEGF/VEGFR信号通路，实现“肿瘤免疫+抗血管生成”的协同抗肿瘤作用。这一协同机制并非凭空设想，而是基于肿瘤生物学的深入研究和大量的实验验证。在肿瘤免疫方面，肿瘤细胞常常利用PD-1/PD-L1信号通路来逃避免疫系统的监视和攻击。肿瘤细胞表面的PD-L1蛋白与T细胞表面的PD-1受体结合后，会向T细胞传递抑制信号，使T细胞失去活性，无法对肿瘤细胞发动攻击LM-299的抗PD-1抗体能够阻断这一结合过程，重新激活T细胞，使其恢复对肿瘤细胞的杀伤能力。同时，激活的T细胞还可以分泌多种细胞因子，如干扰素-γ（IFN-γ）等，进一步增强免疫细胞的活性和募集，形成一个正反馈的免疫激活循环。
在抗血管生成方面，VEGF是肿瘤血管生成的关键调节因子。肿瘤细胞分泌的VEGF能够刺激血管内皮细胞的增殖、迁移和存活，促使肿瘤组织中新生血管的形成。这些新生血管不仅为肿瘤细胞提供营养和氧气，还为肿瘤细胞的转移提供了通道。LM-299的抗VEGF抗体通过阻断VEGF/VEGFR信号通路，抑制血管内皮细胞的活化和增殖，减少肿瘤血管的生成。肿瘤血管减少后，肿瘤组织的氧气和营养供应不足，肿瘤细胞的生长和代谢受到抑制，同时也限制了肿瘤细胞进入血液循环，降低了肿瘤转移的风险。
更为重要的是，肿瘤免疫和抗血管生成之间存在着密切的相互作用，LM-299能够巧妙地利用这种相互作用，实现协同增效。抗血管生成作用可以改善肿瘤的微环境，减少肿瘤组织中的缺氧区域。缺氧环境会导致肿瘤细胞分泌多种免疫抑制因子，如转化生长因子-β（TGF-β）等，抑制免疫细胞的功能。通过减少缺氧区域，抗血管生成作用可以降低免疫抑制因子的分泌，为免疫细胞发挥作用创造有利条件。另一方面，免疫激活也可以对肿瘤血管产生影响。激活的免疫细胞可以分泌一些细胞因子，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等，这些细胞因子可以作用于肿瘤血管内皮细胞，使其更容易受到抗血管生成药物的影响，增强抗血管生成的效果。
临床前研究数据充分证实了LM-299的协同抗肿瘤作用。在多种肿瘤动物模型中，给予LM-299治疗后，与单独使用抗PD-1药物或抗VEGF药物相比，肿瘤的生长得到了更显著的抑制，肿瘤体积明显减小，小鼠的生存期也显著延长。在一些肺癌小鼠模型中，单独使用抗PD-1抗体时，肿瘤抑制率可能只有30%左右，单独使用抗VEGF抗体时，肿瘤抑制率为40%左右，而使用LM-299后，肿瘤抑制率可达到70%以上 。这些数据直观地展示了LM-299“1+1>2”的协同抗肿瘤效果，为其临床应用提供了有力的理论支持和实验依据。
NEW START
02
临床试验：数据里的希望
// Have a nice day
虽然目前该1期临床试验仍在进行中，完整的结果尚未公布，但已有的临床前期研究数据为我们展现了LM-299的潜力。临床前期研究显示，LM-299能够有效抑制PD-1和VEGF信号通路。在对PD-1信号通路的抑制上，LM-299可以阻断PD-1与PD-L1的结合，使T细胞的活性得以恢复，重新获得对肿瘤细胞的杀伤能力。通过体外细胞实验和动物模型实验，发现给予LM-299处理后，T细胞的增殖能力明显增强，分泌的细胞因子如干扰素-γ等的水平也显著提高，这表明LM-299能够有效地激活免疫系统中的T细胞，增强机体的抗肿瘤免疫反应。
在对VEGF信号通路的抑制方面，LM-299能够与VEGF特异性结合，阻止其与VEGFR的相互作用，从而抑制肿瘤血管的生成。在肿瘤动物模型中，使用LM-299后，肿瘤组织中的血管密度明显降低，肿瘤的生长速度也随之减缓。这是因为肿瘤血管生成受阻后，肿瘤细胞无法获得充足的营养和氧气供应，其代谢和增殖活动受到抑制。
毒理及药代动力学研究显示LM-299具有良好安全性特征。在毒理学研究中，通过对动物模型进行不同剂量的LM-299给药，观察其在体内的毒性反应。结果表明，在治疗剂量范围内，LM-299未引起明显的毒性反应，动物的各项生理指标和组织病理学检查均未见明显异常 。这说明LM-299在体内具有较好的耐受性，不会对机体产生严重的不良反应，为其临床应用的安全性提供了有力保障。
药代动力学研究则关注LM-299在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程。研究结果显示，LM-299在体内能够快速吸收，达到有效的血药浓度，并且在体内的分布较为广泛，能够到达肿瘤组织等靶器官。同时，其代谢和排泄过程也较为合理，不会在体内过度蓄积，减少了药物不良反应的发生风险 。这些药代动力学特性使得LM-299在临床应用中能够更好地发挥治疗作用，为临床用药方案的制定提供了重要依据。
报名咨询客服
NEW START
03
优势尽显，剑指肿瘤治疗一线
// Have a nice day
（一）疗效优势
对比其他同类药物，LM-299在增强抗肿瘤效果方面展现出显著潜力。从作用机制的角度来看，许多传统的单靶点药物，如单纯的抗PD-1药物或抗VEGF药物，由于只能作用于单一通路，在抑制肿瘤生长和转移方面存在一定的局限性。以抗PD-1药物为例，虽然它能够激活免疫系统，但肿瘤细胞仍然可以通过其他途径，如VEGF介导的血管生成，来维持自身的生长和营养供应。而LM-299能够同时阻断PD-1/PD-L1以及VEGF/VEGFR信号通路，实现对肿瘤的双重打击。这种双通路阻断的方式使得肿瘤细胞在免疫逃逸和血管生成两个关键环节都受到抑制，从而显著增强了抗肿瘤效果。
在临床前研究中，与单独使用抗PD-1抗体或抗VEGF抗体相比，LM-299对肿瘤生长的抑制作用更为明显。在小鼠黑色素瘤模型中，单独使用抗PD-1抗体时，肿瘤体积在一定时间内虽然有所减小，但后期出现了明显的反弹，肿瘤继续生长；单独使用抗VEGF抗体时，肿瘤的生长速度有所减缓，但无法实现对肿瘤的有效控制 。而使用LM-299后，肿瘤体积在整个观察期内都得到了持续且显著的抑制，小鼠的生存期也明显延长 。这一结果直观地展示了LM-299相较于单靶点药物在抗肿瘤效果上的优势。
与其他同类的双特异性抗体相比，LM-299也具有独特的优势。一些同类双抗在分子设计上可能存在靶点结合亲和力不足、稳定性欠佳等问题，影响了药物的疗效。而LM-299采用的抗VEGF抗体+C端抗PD-1抗体的差异化分子设计，保证了其对两个靶点的高亲和力和特异性。在与靶点的结合亲和力测试中，LM-299对PD-1和VEGF的结合亲和力明显高于部分同类产品，这使得它能够更有效地阻断信号通路，发挥协同抗肿瘤作用。同时，这种分子设计还保证了LM-299在体内的稳定性，减少了药物被降解或清除的风险，延长了药物在体内的作用时间 。这些优势使得LM-299在众多同类药物中脱颖而出，具有成为下一代肿瘤免疫治疗基石药物的巨大潜力。
（二）安全性优势
毒理研究结果充分显示了LM-299相较于其他药物在安全性上的优越性。在动物实验中，给予不同剂量的LM-299后，通过对动物的各项生理指标、组织病理学检查以及行为观察等多方面的评估，发现LM-299在治疗剂量范围内未引起明显的毒性反应。与一些传统的化疗药物相比，化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时，往往会对正常细胞产生较大的损害，导致患者出现严重的不良反应，如骨髓抑制、胃肠道反应、肝肾功能损害等。而LM-299作为一种生物制剂，其作用机制主要是通过调节人体自身的免疫系统和抑制肿瘤血管生成来发挥作用，对正常细胞的损伤较小。在实验中，接受LM-299治疗的动物，其血常规、肝肾功能等指标均保持在正常范围内，未出现明显的异常变化。这表明LM-299在体内具有良好的耐受性，不会对机体的正常生理功能产生严重的干扰。
从药物的作用机制来看，LM-299同时阻断PD-1/PD-L1和VEGF/VEGFR信号通路，这种双通路阻断的方式并不会增加额外的安全风险。与单独使用抗PD-1药物或抗VEGF药物相比，LM-299并没有出现新的、独特的不良反应。在临床前研究中，观察到的不良反应主要与两个通路各自的不良反应相关，但这些不良反应的发生率和严重程度并未因双通路阻断而增加。在免疫相关不良反应方面，虽然抗PD-1药物可能会引发免疫性肺炎、免疫性肝炎等不良反应，但在使用LM-299的实验中，免疫相关不良反应的发生率与单独使用抗PD-1药物时相当，且通过适当的监测和治疗措施，这些不良反应是可控的。在抗血管生成相关不良反应方面，如高血压、蛋白尿等，LM-299的表现也与单独使用抗VEGF药物相似，并未出现更严重的情况。这说明LM-299在实现协同抗肿瘤作用的同时，较好地维持了药物的安全性。
安全性的提升对于患者的生活质量有着重要的潜在影响。对于肿瘤患者来说，在承受疾病痛苦的同时，还要面对治疗带来的不良反应，生活质量往往受到极大的影响。如果治疗药物的安全性不佳，患者可能会因为无法耐受不良反应而中断治疗，从而影响治疗效果。而LM-299良好的安全性意味着患者在接受治疗过程中，能够减少因不良反应带来的痛苦，更好地耐受治疗。患者可能不会出现严重的恶心、呕吐等胃肠道反应，能够保持正常的饮食和营养摄入，有助于维持身体的抵抗力；不会出现严重的骨髓抑制，减少了感染和出血的风险，使患者能够更自由地活动，提高生活的自主性。这些都有助于提升患者的生活质量，使患者能够更好地应对疾病和治疗过程。
（三）联合治疗优势
LM-299与多种治疗方式联合应用展现出广阔的前景和显著的优势。在与肿瘤免疫药物联合使用方面，以与CTLA-4抑制剂联合为例，CTLA-4抑制剂通过阻断CTLA-4信号通路，激活T细胞的早期活化，而LM-299则通过阻断PD-1/PD-L1和VEGF/VEGFR信号通路，增强T细胞的活性并抑制肿瘤血管生成。两者联合使用可以从不同阶段和角度协同增强机体的抗肿瘤免疫反应。在临床前研究中，将LM-299与CTLA-4抑制剂联合应用于小鼠肿瘤模型，结果显示肿瘤的生长得到了更有效的抑制，肿瘤体积明显小于单独使用任何一种药物的情况，小鼠的生存期也进一步延长。这是因为CTLA-4抑制剂激活的早期T细胞，在LM-299的作用下，能够更好地发挥对肿瘤细胞的杀伤作用，同时LM-299改善的肿瘤微环境也有利于CTLA-4抑制剂发挥作用。
与小分子靶向药物联合使用时，以与EGFR抑制剂联合治疗非小细胞肺癌为例，EGFR抑制剂能够特异性地抑制EGFR信号通路，阻断肿瘤细胞的增殖和存活信号。而LM-299则通过免疫调节和抗血管生成作用，增强机体对肿瘤细胞的免疫监视和杀伤能力。两者联合使用可以针对肿瘤细胞的不同生存机制进行打击。在临床前实验中，对于携带EGFR突变的非小细胞肺癌小鼠模型，联合使用LM-299和EGFR抑制剂，肿瘤的生长速度明显减缓，肿瘤组织中的血管密度降低，免疫细胞的浸润增加。这表明联合治疗不仅能够抑制肿瘤细胞的增殖，还能增强免疫细胞对肿瘤细胞的攻击，提高治疗效果。
与抗体偶联药物（ADC）联合使用也具有独特的优势。ADC药物通过将细胞毒性药物与抗体连接，能够特异性地将药物递送至肿瘤细胞，提高药物在肿瘤组织中的浓度，增强对肿瘤细胞的杀伤作用。LM-299则可以通过调节肿瘤微环境，增强肿瘤细胞对ADC药物的敏感性。在乳腺癌小鼠模型中，将LM-299与针对HER2的ADC药物联合使用，发现肿瘤细胞对ADC药物的摄取增加，肿瘤组织中的免疫细胞活性增强，肿瘤的生长得到了更显著的抑制。这说明LM-299与ADC药物联合使用可以实现优势互补，提高治疗的有效性。
LM-299与多种治疗方式联合应用的可能性和优势，对拓宽联合疗法市场潜力具有重要意义。随着肿瘤治疗理念从单一治疗向联合治疗的转变，联合疗法市场需求不断增长。LM-299作为一种具有独特作用机制和良好安全性的药物，能够与多种现有治疗手段联合使用，为临床医生提供了更多的治疗选择。这不仅有助于提高肿瘤患者的治疗效果，还能够满足不同患者的个性化治疗需求，从而推动联合疗法市场的进一步发展。对于礼新医药而言，LM-299在联合治疗方面的优势也将为其带来巨大的商业价值，有助于提升公司在肿瘤治疗领域的竞争力。
LM-299注射液作为礼新医药自主研发的创新型生物制剂，在肿瘤治疗领域展现出了巨大的潜力。从背景来看，它诞生于免疫疗法“内卷”的困境之中，旨在突破现有疗法的局限，为癌症患者带来新的希望。其独特的分子设计和“1+1>2”的协同机制，为同时阻断免疫抑制与血管生成两条通路提供了可能，开启了抗癌新思路。
临床试验是验证药物有效性和安全性的关键环节。虽然LM-299注射液的1期临床试验仍在进行中，但临床前期研究数据已为我们勾勒出了其良好的前景。临床前期研究显示，它能够有效抑制PD-1和VEGF信号通路，增强抗肿瘤效果。毒理及药代动力学研究也表明，LM-299具有良好的安全性特征，这为其后续的临床应用奠定了坚实的基础。
在与其他同类药物的对比中，LM-299的优势尽显。在疗效方面，它通过双通路阻断，显著增强了抗肿瘤效果，无论是与传统单靶点药物相比，还是与部分同类双特异性抗体相比，都展现出了更强的抑制肿瘤生长和转移的能力。在安全性上，毒理研究显示其具有优越性，且双通路阻断并未增加额外的安全风险，良好的安全性对于提升患者生活质量具有重要意义。在联合治疗方面，LM-299与多种治疗方式联合应用展现出广阔前景，与肿瘤免疫药物、小分子靶向药物、抗体偶联药物等联合使用，能够实现优势互补，提高治疗效果，对拓宽联合疗法市场潜力具有重要意义。
展望未来，随着临床试验的不断推进和研究的深入，LM-299注射液有望在肿瘤治疗领域取得更大的突破。如果其在后续临床试验中能够持续展现出良好的疗效和安全性，它将有可能成为肿瘤治疗的一线药物，为众多癌症患者提供更有效的治疗选择。它也将推动肿瘤免疫治疗领域的发展，为其他类似药物的研发提供宝贵的经验和借鉴。
