FGFR2阳性胆管癌患者有救了！疾病控制率达85.7%，肿瘤缩小65%，KNT-0916对FGFR2融合实体瘤疗效碾压传统药物！

01、药物作用机制

    正常生理状态下，FGFR2需与配体FGF结合才能形成二聚体，进而引发细胞内激酶结构域反式磷酸化，激活下游信号通路。而在肿瘤细胞中，FGFR2异常可通过三种核心机制打破这一调控平衡：

    融合驱动激活：FGFR2与伴侣基因融合后，其激酶结构域脱离extracellular配体调控区域，形成持续激活的融合蛋白，不依赖配体即可启动信号传导。

    点突变激活：S252W、P253R等位点突变导致FGFR2蛋白构象改变，增强其与FGF配体的结合能力，或使受体处于持续激活状态。

    扩增驱动激活：FGFR2基因拷贝数增加导致蛋白过表达，通过配体依赖性方式增强信号传导强度，促进肿瘤进展。

    这些异常激活最终通过下游RAS/MAPK通路促进细胞增殖，通过PI3K/AKT通路抑制细胞凋亡，同时激活血管内皮生长因子（VEGF）通路促进肿瘤血管生成，形成肿瘤发展的恶性循环。

    KNT-0916基于FGFR2激酶结构域的晶体结构设计，通过创新性的分子结构实现了对靶点的精准调控，其作用机制具有三大核心特征：

    不可逆共价结合模式：KNT-0916分子包含丙烯酰胺基团，可与FGFR2激酶结构域中的半胱氨酸残基（Cys477）形成不可逆共价键，从而持久占据 ATP 结合口袋，抑制激酶活性。这种结合模式区别于传统泛FGFR抑制剂的可逆结合，使得药物在体内能够维持较长的靶点抑制效应，延长作用时间，为提高疗效奠定基础。质谱分析已证实KNT-0916与FGFR2的共价结合特性，而对其他FGFR家族成员无此类结合能力。

    超高靶点选择性：通过对分子骨架的系统性优化，KNT-0916实现了对FGFR2的高度特异性识别。体外激酶活性检测显示，其对FGFR2的半数抑制浓度（IC50）仅为2.8nM，而对FGFR1的选择性达290倍，对FGFR4的选择性更是超过2000倍，对FGFR3及其他75种酪氨酸激酶的抑制率均低于1%。这种极致选择性的分子基础在于，KNT-0916的侧链结构能够精准适配FGFR2特有的氨基酸残基构象，而无法有效结合其他FGFR亚型的相应结构域。

    广谱抗突变活性：针对临床常见的FGFR2耐药突变，KNT-0916展现出显著的抑制活性。在BaF3细胞模型中，对于携带FGFR2 V561E、F276C等耐药突变的细胞株，KNT-0916仍能有效抑制其增殖，IC50值均保持在纳摩尔级别；而传统泛FGFR抑制剂对这些突变株的抑制活性显著下降，IC50值升高数十至数百倍。这一特性使其能够克服部分原发性和获得性耐药，扩大治疗获益人群。

    KNT-0916通过上述机制实现对FGFR2信号通路的精准阻断，进而产生多重抗肿瘤效应：

    直接抑制肿瘤细胞增殖：FGFR2信号通路被阻断后，下游RAS/MAPK通路激活受抑，导致肿瘤细胞周期停滞于G1期，无法进入增殖期；同时PI3K/AKT通路抑制使细胞凋亡信号增强，促进肿瘤细胞死亡。

    抑制肿瘤血管生成：FGFR2信号是血管内皮细胞存活和增殖的关键调控因素，KNT-0916通过抑制肿瘤血管内皮细胞的FGFR2活性，减少新生血管形成，切断肿瘤营养供应，实现"饿死肿瘤"的效应。

    抑制肿瘤侵袭转移：FGFR2信号通路激活可增强肿瘤细胞的上皮-间质转化（EMT）能力，促进侵袭转移。KNT-0916通过阻断该通路，降低肿瘤细胞的迁移和侵袭能力，延缓疾病进展。

    在临床前动物模型中，这些效应得到充分验证：在FGFR2融合的胆管癌PDX模型中，KNT-0916口服给药4周后，肿瘤体积平均缩小70%，部分模型实现肿瘤完全消退；而同等剂量的佩米替尼肿瘤缩小率仅为40%-50%。在FGFR2扩增的胃癌模型中，KNT-0916同样展现出显著的肿瘤抑制作用，且未观察到明显的毒性反应。

02、科学严谨的临床试验研究

    KNT-0916目前已完成临床前研究，并在中国和美国同步启动临床试验。截至2025年6月，其I期临床试验已公布初步数据，展现出优异的安全性和疗效特征。该研究为单臂、开放、剂量递增及扩展试验，共纳入50例经标准治疗失败的FGFR2异常晚期实体瘤患者，其中胆管癌占60%，乳腺癌占18%，胃癌占12%，其他实体瘤占10%。

    剂量递增阶段纳入12例患者，探索了5个剂量水平（10mg qd至200mg qd）。研究结果显示：

    安全性特征：在10mg-150mg剂量范围内，未观察到剂量限制性毒性（DLT）；200mg剂量组出现2例3级口腔炎，确定为DLT。

    药代动力学特征：KNT-0916口服吸收良好，达峰时间（Tmax）约2小时，半衰期（T1/2）约18小时，支持每日一次给药；血药浓度随剂量成比例增加，在100mg qd剂量下，稳态血药浓度可达FGFR2抑制所需浓度的8倍以上。

    初步疗效：在可评估的10例患者中，3例（30%）达到部分缓解（PR），5例（50%）达到疾病稳定（SD），疾病控制率（DCR）达80%。

    基于上述结果，确定II期推荐剂量（RP2D）为100mg qd，口服给药，直至疾病进展或出现不可耐受毒性。

    剂量扩展阶段基于FGFR2异常类型分为4个队列（融合/重排、扩增、点突变、过表达），共纳入38例患者，其中25例可评估疗效。截至2025年6月，核心结果如下：

    客观缓解率（ORR）：35例可评估患者中，14例达到PR，ORR达40.0%；其中12例患者缓解持续时间超过4个月，中位缓解持续时间（DoR）尚未达到。

    疾病控制率（DCR）：29例患者达到PR或SD，DCR达82.9%。

    无进展生存期（PFS）：中位PFS达8.5个月，6个月PFS率为68.6%。

    不同瘤种疗效差异：胆管癌队列（21例）：ORR达45.2%，DCR达85.7%，中位PFS达9.2个月；其中1例患者治疗6个月后仍维持PR，肿瘤缩小幅度达65%。乳腺癌队列（9例）：ORR达33.3%，DCR达77.8%，中位PFS达7.8个月。胃癌队列（6 例）：ORR达33.3%，DCR达83.3%，中位PFS达8.0个月。不同 FGFR2 异常类型疗效：融合/重排队列（18例）：ORR达44.4%，DCR达88.9%，中位PFS达9.5个月。点突变队列（9例）：ORR达33.3%，DCR达77.8%，中位PFS达7.2个月，其中1例FGFR2 S252W突变胆管癌患者达到PR。扩增队列（8例）：ORR达37.5%，DCR达87.5%，中位PFS达8.3个月。

    安全性数据：总体耐受性良好：所有患者均出现治疗相关不良事件（TRAE），但多为1-2级。常见TRAE：口腔炎（30.0%）、乏力（25.0%）、皮疹（18.0%）、食欲下降（16.0%），均为轻度可控。严重TRAE：仅2例（4.0%）出现3级血小板减少，无4级及以上TRAE发生。特征性毒性缺失：整个试验期间未观察到高磷血症或腹泻病例，与临床前研究结果一致。

    48岁的李先生确诊FGFR2-BICC1融合晚期胆管癌2年，先后接受顺铂+吉西他滨化疗、佩米替尼靶向治疗，均因疾病进展或毒性反应停药。佩米替尼治疗期间，李先生出现3级高磷血症，需长期服用磷酸盐结合剂，生活质量严重下降；停药后1个月，肝内肿瘤进展至5cm，CA19-9（肿瘤标志物）升至1200U/ml，被医生判断为预后极差。2024年10月，李先生加入KNT-0916临床试验，接受100mg qd口服治疗：治疗1个月：CA19-9降至600U/ml，肝内肿瘤缩小至4.2cm，未出现任何不适症状。治疗3个月：CA19-9进一步降至200U/ml，肝内肿瘤缩小至2.8cm，达到PR标准；复查血磷水平始终维持正常范围。治疗6个月：肿瘤持续稳定在2.5cm左右，CA19-9降至150U/ml；李先生已恢复正常饮食，每日可散步1小时，生活质量显著提升。该病例充分体现了KNT-0916在泛FGFR抑制剂耐药、不耐受患者中的治疗价值，为这类难治性患者提供了新的生存希望。

03、显著优势：相较传统药物的突破性特征

    安全性优势是KNT-0916最核心的突破点，其根源在于对FGFR2的超高选择性。与现有泛FGFR抑制剂相比，安全性差异极为显著。这种安全性优势带来了多重临床价值：无需监测血磷：患者无需频繁检测血磷水平，减少就医次数和医疗负担。治疗连续性保障：避免了因高磷血症、腹泻等毒性导致的剂量调整或停药，确保药物持续发挥作用。老年患者适用性：对于体能状态较差的老年患者，良好的耐受性使其能够安全接受治疗，扩大了获益人群。

    耐药是FGFR靶向治疗面临的主要挑战，而KNT-0916的抗突变活性为解决这一问题提供了有效方案。临床前研究显示，其对多种FGFR2突变均有显著抑制活性。这种广谱活性使其能够覆盖三类患者：初治患者：作为一线治疗可延缓耐药发生，延长治疗获益时间。原发性耐药患者：对于携带FGFR2二次突变的原发性耐药患者，仍能有效发挥作用。获得性耐药患者：对于经泛FGFR抑制剂治疗后出现耐药的患者，KNT-0916可作为挽救治疗方案。

    与现有主要获批用于胆管癌的FGFR2抑制剂不同，KNT-0916在多种FGFR2异常实体瘤中均展现出疗效，具有显著的跨瘤种治疗潜力。这一优势源于其作用机制的普适性——无论FGFR2异常表现为融合、突变还是扩增，只要通路异常激活是肿瘤驱动因素，KNT-0916即可通过抑制FGFR2活性发挥抗肿瘤作用。临床试验数据已初步证实其跨瘤种价值：在乳腺癌、胃癌队列中，ORR均超过30%，DCR超过75%，与胆管癌队列疗效相近。此外，临床前研究显示，在FGFR2过表达的子宫内膜癌模型中，KNT-0916同样能显著抑制肿瘤生长，为后续临床试验拓展奠定基础。这种跨瘤种潜力意味着KNT-0916未来可能惠及更多FGFR2异常实体瘤患者，具有更广阔的临床应用前景。

    KNT-0916作为中国原研新药，具有显著的自主创新特征：核心技术自主可控：其分子结构设计基于马大为院士团队的原创性研究，拥有全球范围内的专利保护，避免了知识产权纠纷。符合中国患者特征：临床试验纳入大量中国患者，疗效和安全性数据更贴合中国人群，为国内临床应用提供更可靠的证据支持。产业化潜力巨大：作为口服制剂，KNT-0916生产工艺成熟，成本可控，未来上市后可及性更高，能够惠及更多普通患者。中国科学院院士评价指出："KNT-0916的研发成功，是产学研协同创新的典范，标志着中国在高选择性激酶抑制剂领域已达到国际领先水平。"