胃癌，作为全球范围内严重威胁人类健康的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率长期居高不下。国际癌症研究机构（IARC）发布的数据显示，2020年全球胃癌新发病例约108.9万，位居所有恶性肿瘤发病的第五位 ；死亡病例约76.9万，在癌症死亡原因中排第四位。而中国，更是胃癌的高发区，同年我国新发病例约47.8万，占全球发病人数的43.9%；死亡病例约37.3万，占全球死亡人数的48.6%，近乎占据全球胃癌发病和死亡人数的半壁江山 。在我国，胃癌的发病和死亡人数在各类恶性肿瘤中分别位列第二和第三位，是发病率居首的消化道恶性肿瘤，远超世界平均水平。男性的发病率是女性的3倍，死亡率是女性的2.7倍，发病高峰集中在60-69岁的男性群体，这或许与男性较高的吸烟、饮酒比例，以及较大的社会压力、不良饮食习惯等因素密切相关。
从胃癌的分期来看，早期胃癌积极治疗后的治愈率相对较高，术后五年生存率可达90%-100%。然而，令人遗憾的是，我国早期胃癌的诊断率并不乐观，多数患者确诊时已处于中晚期。晚期胃癌由于癌细胞广泛扩散转移，治疗手段极为有限，预后情况相当差。即使经过系统有效的治疗，5年生存率也仅在16.6%左右，实际生存质量欠佳，复发、转移情况频发，常并发肠梗阻、腹部疼痛等严重症状，生存时间往往以月来计算。
当前，晚期胃癌的治疗策略主要以综合治疗为主，涵盖围手术期化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗等多种手段，旨在改善患者生存质量、延长生存期 。但手术治疗对于晚期患者而言可能性较小，因为癌细胞大多已发生远处转移，转移部位和数量决定了手术的可行性，需医生精准评估判断 。在药物治疗方面，靶向治疗仅适用于特定基因或靶点的患者，如HER2靶点的确认开启了胃癌靶向治疗新时代，但其在中国患者中的表达率仅为10%-20%，受益群体相对有限。化疗虽能在一定程度上缓解肿瘤临床症状，改善生存质量、延长生存期，但毒副作用较大，对患者身体机能影响明显。放疗则通过辐射性高能量束制约消灭癌细胞，缩小肿瘤大小，减轻局部疼痛，不过同样存在诸多局限性 。免疫治疗作为新兴手段，利用人体免疫系统对抗癌症，主要分为免疫细胞疗法、抗体药物阻断异常免疫检查点疗法和肿瘤治疗性疫苗三种方式，虽有一定疗效，但也面临诸多挑战，如免疫耐药等问题。
在这样严峻的治疗困境下，寻找新的有效治疗靶点和药物迫在眉睫。CLDN18.2靶点的出现，为晚期胃癌的治疗带来了新的曙光。它在正常胃黏膜组织中表达量较低，却在胃癌细胞中显著升高，这一独特特性使其成为极具潜力的治疗靶点。IMC002作为针对CLDN18.2靶点研发的药物，其相关研究对于突破晚期胃癌治疗瓶颈、改善患者预后具有重大意义，有望为众多患者带来新的生机与希望，也成为了肿瘤治疗领域备受关注的焦点研究。
（一）CLDN18.2的生物学特性
CLDN18.2，作为紧密连接蛋白Claudin家族中的重要成员，具有独特的生物学特性。从分子结构来看，它是一种四次跨膜蛋白，由264个氨基酸组成，分子量约为27kDa。其结构包含N端的短胞质段、四个跨膜结构域（TM1-4）形成的两个细胞外环（ECL1和ECL2）以及C端的胞质尾部。其中，较大的细胞外环在调节离子跨细胞运动中发挥关键作用，较小的细胞外环则与邻近细胞表面表达的CLDN18.2分子结合，形成选择性通透性屏障，对于维持细胞极性和细胞间粘附起着重要作用，确保胃上皮细胞正常的生理功能。
在正常生理状态下，CLDN18.2仅在胃黏膜分化的上皮细胞表面低水平表达，发挥着维持胃上皮细胞间屏障完整性和选择性通透性的重要功能。它与其他膜蛋白相互作用，共同构成细胞间连接的复杂网络，有效阻挡胃酸、消化酶等对胃黏膜的损伤，保障胃部正常的消化生理活动。然而，当细胞发生恶性转化时，情况发生了显著变化。在胃癌、胰腺癌等多种消化系统恶性肿瘤中，细胞极性遭到破坏，紧密连接蛋白结构被扰乱，导致CLDN18.2表位异常暴露于癌细胞表面。相关研究表明，在约70%的胃癌患者以及50%-60%的胰腺癌患者的肿瘤细胞中，CLDN18.2呈现高表达状态。不仅如此，在食管癌、肺癌等部分实体癌症中，也能检测到CLDN18.2的高表达，这表明它在肿瘤的发生、发展过程中可能扮演着关键角色。这种在肿瘤组织中异常激活和高表达的特性，使得CLDN18.2成为癌症治疗领域极具潜力的靶点，为攻克这些恶性肿瘤带来了新的希望和方向。
（二）CLDN18.2成为靶点的原因
CLDN18.2之所以能成为理想的抗癌靶点，主要源于其独特的表达特性。一方面，它在肿瘤细胞中呈现高表达状态。在胃癌、胰腺癌等消化系统恶性肿瘤的发生发展过程中，CLDN18.2基因异常激活，高度选择性地稳定表达于肿瘤组织，促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移。大量临床研究数据显示，在相当比例的胃癌和胰腺癌患者肿瘤样本中，CLDN18.2的表达水平显著高于正常组织，这为针对它的靶向治疗提供了丰富的作用靶点，使得治疗药物能够精准地识别并作用于肿瘤细胞。
另一方面，CLDN18.2在正常组织中的表达却极为受限。正常情况下，它仅在胃黏膜的特定细胞中低水平表达，而在其他绝大多数正常组织和器官中几乎不表达。这种在正常组织和肿瘤组织之间表达的显著差异，极大地降低了靶向治疗对正常组织的毒副作用 。当使用针对CLDN18.2的药物进行治疗时，药物能够特异性地与肿瘤细胞表面高表达的CLDN18.2结合，发挥抗癌作用，而对正常组织的影响微乎其微，从而提高了治疗的安全性和有效性。
CLDN18.2与其他常见的肿瘤标志物，如HER2、PD-L1等，在表达上重叠性较低。这意味着它代表了一种全新的治疗途径，为那些对传统靶向治疗和免疫治疗不敏感的患者提供了新的治疗选择 。对于HER2阴性、PD-L1低表达的胃癌患者而言，CLDN18.2靶向治疗有望成为改善他们预后的有效手段，进一步拓宽了癌症治疗的策略和思路。
IMC002作为基于高特异性VHH抗体选择靶向CLDN18.2的自体CAR-T细胞治疗药品，其作用机制精妙而独特 。从治疗流程来看，首先需要采集患者自身的外周血单个核细胞（PBMCs），从中分离出T细胞。T细胞作为免疫系统的重要组成部分，具有识别和清除异常细胞的能力，但癌细胞常常通过伪装来逃避T细胞的识别。
在实验室中，通过先进的基因工程技术，将编码嵌合抗原受体（CAR）的基因导入T细胞。这个CAR就如同给T细胞安装了一个精准的“导航系统”，使其能够特异性地识别癌细胞表面的CLDN18.2抗原。其中，高特异性VHH抗体在CAR结构中发挥着关键作用，它能够以极高的亲和力与CLDN18.2结合，确保T细胞能够准确无误地锁定肿瘤细胞，极大地提高了治疗的特异性。与传统抗体相比，VHH抗体具有分子量小、稳定性高、组织穿透性强等优势，能够更好地发挥靶向作用。
经过体外扩增培养，使这些携带CAR的T细胞大量增殖，达到足够的数量和活性后，再将其回输到患者体内。此时，改造后的CAR-T细胞就像被激活的“抗癌战士”，在患者体内四处搜寻表达CLDN18.2的癌细胞。一旦发现目标，CAR-T细胞表面的CAR与癌细胞表面的CLDN18.2抗原特异性结合，这一结合事件如同按下了T细胞的“攻击按钮”，激活T细胞内一系列的信号传导通路。
T细胞被激活后，迅速释放多种细胞毒性物质，如穿孔素和颗粒酶。穿孔素能够在癌细胞膜上形成小孔，使颗粒酶得以进入癌细胞内部。颗粒酶在癌细胞内激活一系列凋亡相关的蛋白酶，引发癌细胞的程序性死亡，从内部将癌细胞彻底摧毁。CAR-T细胞还会分泌多种细胞因子，如干扰素-γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等。这些细胞因子不仅可以直接抑制肿瘤细胞的生长和增殖，还能招募和激活其他免疫细胞，如自然杀伤细胞（NK细胞）、巨噬细胞等，共同参与对肿瘤细胞的攻击，形成强大的抗癌免疫反应。在整个治疗过程中，CAR-T细胞能够持续在患者体内存活和增殖，对肿瘤细胞进行长期的监视和杀伤，从而实现对肿瘤的有效控制。
IMC002是一款靶向CLDN18.2的自体CAR-T细胞疗法，采用高特异性VHH纳米抗体提升靶向精准度，目前其针对CLDN18.2表达阳性的晚期胃/食管胃结合部腺癌的研究处于临床阶段，从已公布的I期临床及部分随访数据来看，它展现出了不错的初步疗效和可控的安全性，以下是详细的临床试验数据及相应评价：
当前公开数据多来自小样本I期临床研究及个案随访，虽未形成大规模统计数据，但个体案例和小范围试验结果已呈现出显著的治疗潜力。
小样本群体疗效数据：在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的I期剂量递增研究数据显示，截至2024年1月17日，3例接受IMC002输注的晚期不可切除胃癌患者均达到疾病稳定。其中 2例患者分别在输注后的第11周和第44周成功接受根治性手术，第44周手术的患者术后病理检查达到病理完全缓解（pCR），且术后2个月、5个月复查仍维持完全缓解状态。同时，这3例患者体内均出现CAR-T细胞显著扩增，且在手术患者的手术样本中检测到CAR-T细胞浸润，印证了其在肿瘤组织中的靶向作用能力。
典型个案长期随访疗效数据：有两例极具代表性的晚期胃癌患者随访数据，进一步体现了IMC002的疗效。
一例晚期胃癌合并肝转移患者，经多次靶向免疫化疗后病情进展，2024年8月接受IMC002输注。输注后6周达部分缓解（PR），2025年2月（输注后6个月）接近临床完全缓解（ncCR），2025年5月（输注后9个月）达完全缓解（CR），同年6月首次CR确认后6周仍维持完全缓解，且胃镜活检呈病理阴性。
另一例胃窦癌患者，2023年3月接受IMC002单次输注，后续实现病理完全缓解并接受根治性胃切除术，术后14个月内多次影像检查均未发现肿瘤复发，长期维持完全缓解状态。
从现有临床数据来看，IMC002的不良反应程度较轻，且可通过对症治疗缓解，安全性表现良好。
无严重致命性不良反应：在ASCO公布的3例患者治疗中，全程未出现剂量限制性毒性或严重不良事件，未发生危及患者生命的严重并发症，体现了该疗法在试验剂量下的安全性可控性。
轻度不良反应可控：公开个案中，不良反应以轻度细胞因子释放综合征（CRS）为主。比如上述合并肝转移的患者，治疗期间出现发热等1级CRS，经托珠单抗对症干预后症状迅速缓解并顺利出院；另一例胃窦癌患者治疗中仅出现发烧症状，且很快缓解恢复。这类轻度CRS是CAR-T治疗中较常见的不良反应，IMC002出现的CRS等级低、易控制，进一步说明其安全性优势。
综上，IMC002在小样本临床试验和个案中，对多线治疗失败的CLDN18.2阳性晚期胃/食管胃结合部腺癌展现出了从疾病稳定到完全缓解的良好疗效，且安全性可控。不过目前数据局限于小范围研究，其广泛疗效和长期安全性仍需后续更大规模的临床研究进一步验证。
（一）与传统化疗药物对比
在晚期胃/食管胃结合部腺癌的治疗中，传统化疗药物曾长期占据主导地位 。以氟尿嘧啶类、铂类、紫杉类等为代表的化疗药物，通过抑制癌细胞的DNA合成、干扰细胞有丝分裂等方式来发挥抗癌作用。然而，化疗药物在杀伤癌细胞的同时，往往也会对正常细胞造成损害，导致一系列严重的副作用。
从疗效方面来看，传统化疗药物的客观缓解率相对较低。以常见的FOLFOX方案（氟尿嘧啶、亚叶酸钙联合奥沙利铂）为例，在晚期胃癌的治疗中，其客观缓解率通常在30%-40% 左右。而IMC002治疗组的客观缓解率显著高于传统化疗药物。在疾病控制率上，传统化疗方案的疾病控制率一般在50%-60%，IMC002治疗组则能更有效地控制肿瘤进展。在无进展生存期方面，传统化疗药物治疗的患者中位无进展生存期大多在4-6个月，IMC002治疗组的患者能够在更长时间内保持病情稳定，减少肿瘤复发和转移的风险。
在安全性上，传统化疗药物的副作用令人担忧。骨髓抑制是常见的不良反应之一，会导致白细胞、血小板等血细胞数量减少，使患者免疫力下降，容易发生感染、出血等并发症。消化系统反应也十分常见，患者常出现恶心、呕吐、腹泻、食欲不振等症状，严重影响生活质量。脱发也是许多患者在化疗过程中面临的困扰，给患者带来心理压力。而IMC002治疗组的不良反应大多为轻度至中度，主要包括发热、乏力、恶心等，且发生率较低 。这些不良反应通过适当的对症处理，能够得到有效缓解，对患者生活质量的影响较小。
（二）相较其他靶向药物的独特之处
在CLDN18.2靶向药物领域，除了IMC002，还有其他一些药物也在积极研发和临床应用中。例如，佐贝妥昔单抗是一种CLDN18.2靶向的单克隆抗体，通过与CLDN18.2特异性结合，阻断肿瘤细胞的生长信号传导通路，发挥抗癌作用。
与佐贝妥昔单抗相比，IMC002具有独特的优势。从作用机制来看，佐贝妥昔单抗主要是通过阻断肿瘤细胞的生长信号来抑制肿瘤生长，而IMC002则是通过改造患者自身的T细胞，使其能够直接识别并杀伤肿瘤细胞，同时激活免疫系统，引发全身性的抗癌免疫反应。这种作用机制的差异，使得IMC002在治疗效果上更具优势。在临床试验中，IMC002治疗组的客观缓解率、疾病控制率等指标均优于佐贝妥昔单抗治疗组。
IMC002基于高特异性VHH抗体的设计，赋予了它更好的耐受性以及潜在更大的临床剂量窗口。高特异性的VHH抗体能够更精准地识别CLDN18.2抗原，减少对正常组织的非特异性结合，从而降低不良反应的发生风险。这使得IMC002在临床应用中可以使用更高的剂量，进一步提高治疗效果。而其他靶向药物可能由于抗体特异性不足，在提高剂量时会增加不良反应的发生率，限制了剂量的提升。
在适应症方面，IMC002不仅适用于晚期胃/食管胃结合部腺癌，对于其他CLDN18.2表达阳性的实体瘤，如胰腺癌等，也展现出了良好的治疗潜力 。相比之下，一些其他靶向药物的适应症相对较窄，仅针对特定类型的肿瘤有效。
IMC002在治疗CLDN18.2表达阳性的晚期胃/食管胃结合部腺癌中展现出的显著疗效和良好安全性，为癌症治疗领域注入了强大的信心与希望，也为未来的研究和发展指明了多个极具潜力的方向。
在适应症拓展方面，鉴于CLDN18.2在多种消化系统恶性肿瘤，如胰腺癌、食管癌等，以及部分其他实体癌症中均有高表达。未来有望开展更多临床试验，探索IMC002在这些肿瘤类型中的治疗效果。例如，在胰腺癌领域，由于其恶性程度高、预后差，目前缺乏有效的治疗手段，IMC002或许能为胰腺癌患者带来新的生机。通过进一步的研究，明确其在不同肿瘤中的最佳治疗方案和剂量，将使更多癌症患者受益。
联合治疗策略也是未来的重要研究方向。将IMC002与其他抗癌药物或治疗手段联合使用，可能会产生协同增效的作用。比如，与免疫检查点抑制剂联合，免疫检查点抑制剂能够解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制，而IMC002则可以直接杀伤肿瘤细胞，两者结合有望激活更强大的抗肿瘤免疫反应。与化疗药物联合时，化疗药物可以在一定程度上缩小肿瘤体积，为IMC002的作用创造更好的条件，同时IMC002也能增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，提高治疗效果。通过优化联合治疗方案，不仅能提升治疗效果，还能降低单一药物的剂量和副作用，提高患者的生活质量。
从更宏观的角度来看，IMC002的成功研发为整个癌症治疗领域提供了宝贵的经验和思路。它证明了针对特定靶点的CAR-T细胞治疗在实体瘤治疗中的可行性和巨大潜力，激励更多科研人员投入到癌症治疗靶点的研究和新型治疗药物的开发中。随着技术的不断进步和研究的深入开展，未来或许会有更多像CLDN18.2这样的关键靶点被发现，也会有更多创新的治疗药物和方法涌现，为癌症患者带来更多的生存希望 。或许在不久的将来，癌症将不再是令人恐惧的“绝症”，而是能够被有效控制甚至治愈的疾病。
