HS-10370片
KRAS G12C突变肺癌
脑转移、多线治疗失败患者均获益
从“不可成药”到精准靶向的诊疗革命
肺癌作为全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，2020年全球新发病例达220万，死亡病例超180万，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占比约85%。我国肺癌负担更为沉重，每年新发病例超80万，死亡人数占全球肺癌死亡总数的37%，且约70%患者确诊时已处于晚期，5年生存率仅15%-20%。
传统肺癌治疗经历了化疗、靶向治疗和免疫治疗三次革命。化疗药物虽能延长生存期，但缺乏特异性，副作用显著；免疫治疗在PD-L1高表达患者中疗效确切，但总体响应率仅20%-30%。真正改变肺癌治疗范式的是分子靶向治疗，通过检测EGFR、ALK、ROS1等驱动基因突变，实现“一人一药”的精准干预，使部分患者中位生存期突破3年。然而KRAS突变长期以来是靶向治疗的“盲区”，让无数患者陷入治疗困境。
KRAS基因位于人类12号染色体，编码的KRAS蛋白是RAS家族重要成员，作为细胞信号传导的“分子开关”，调控细胞增殖、分化与凋亡。在正常生理状态下，KRAS通过结合GTP（激活态）与GDP（失活态）的循环实现信号传导的精准调控：上游受体酪氨酸激酶激活后，鸟苷酸交换因子（GEF）促进KRAS结合GTP进入激活态，激活下游信号通路；随后在GTP酶激活蛋白（GAP）作用下，KRAS水解GTP为GDP回归失活态。
G12C突变是KRAS最常见的激活突变类型之一，由第12位密码子的甘氨酸被半胱氨酸取代所致。该突变显著削弱KRAS的GTP水解能力，使其对GAP调控不敏感，持续锁定于GTP结合的激活态，异常激活下游MAPK（RAS-RAF-MEK-ERK）和PI3K-AKT-mTOR通路，导致细胞无限增殖并抑制凋亡。在西方国家，KRAS G12C突变见于10%-13%的晚期非鳞状NSCLC患者，我国虽发生率较低（1.4%-4.3%），但基于庞大的患者基数，每年新增病例仍超3万。
更严峻的是，KRAS G12C突变患者预后极差。荟萃分析显示，与KRAS野生型患者相比，其总生存期（OS）风险比达1.42，一线化疗联合免疫治疗的中位OS仅12个月，二线使用多西他赛的中位OS更是仅6个月。此外，该突变与吸烟史高度相关（80%以上患者有吸烟史），常伴随STK11、KEAP1等共突变，进一步降低免疫治疗和靶向治疗疗效，形成独特的难治性患者群体。
KRAS长期被视为“不可成药”靶点，核心障碍在于三个技术瓶颈：其一，KRAS蛋白表面光滑，缺乏传统小分子药物结合的疏水口袋；其二，KRAS与GTP亲和力极高（解离常数达皮摩尔级），难以竞争性抑制；其三，RAS家族成员同源性高达85%，靶向药物易产生脱靶效应。
2013 年，科学家发现KRAS G12C突变引入的半胱氨酸残基在Switch II区域下方形成独特的变构口袋，为共价抑制剂开发提供了靶点。这一结构突破催生了首批KRAS G12C抑制剂——索托拉西布（Sotorasib）和阿达格拉西布（Adagrasib），分别于2021年和2022年获批上市，标志着“不可成药”神话的终结。但现有药物仍存在局限：中位无进展生存期（mPFS）仅5.5-6.5个月，难以突破 “6个月PFS瓶颈”；脑转移患者疗效有限；3级以上不良反应发生率较高，这些未满足需求为新一代抑制剂研发提供了空间。
PART1
HS-10370片的作用机制
HS-10370片是江苏豪森药业自主研发的1类化学新药，作为口服强效、高选择性KRAS G12C小分子抑制剂，其分子设计基于KRAS G12C突变体的结构特征，融合了三点核心创新：一是采用丙烯酰胺类共价弹头，精准识别并结合Switch II区域的半胱氨酸残基（Cys12）；二是优化分子骨架与变构口袋的空间匹配度，通过疏水作用增强结合稳定性；三是引入极性基团减少脱靶结合，降低对野生型KRAS及其他RAS家族成员的抑制作用。
体外研究显示，HS-10370对KRAS G12C突变体的半数抑制浓度（IC50）低至8.0nM，而对野生型KRAS的IC50超过1000nM，选择性指数达125倍，显著优于早期抑制剂。这种高选择性设计从源头降低了因抑制正常KRAS蛋白导致的毒性反应，为临床安全用药奠定基础。
双重信号通路阻断的作用机制
HS-10370通过两种途径实现KRAS G12C信号通路的强效抑制：
直接锁定失活态KRAS：药物分子不可逆地与KRAS G12C突变体的Cys12残基共价结合，将其稳定在GDP结合的失活构象，直接阻断GTP结合位点，使“分子开关”持续关闭。这种作用模式具有不可逆性，单次给药即可维持长时间靶点抑制，为每日一次给药提供了药理学基础。
抑制下游信号级联反应：通过阻断KRAS激活，HS-10370显著降低下游MEK1/2和ERK1/2的磷酸化水平，抑制MAPK通路信号传导；同时下调PI3K-AKT-mTOR通路关键分子的磷酸化，双重抑制肿瘤细胞增殖信号。研究证实，HS-10370处理KRAS G12C突变肺癌细胞系48小时后，ERK 磷酸化水平下降75%以上，细胞增殖抑制率达90%。
药代动力学特性直接影响药物疗效与安全性。HS-10370的分子设计充分考虑了口服生物利用度和体内代谢特性：
吸收特性：采用结晶固体分散体制剂，提高药物溶出度，口服后1-2小时达血药浓度峰值（Tmax），生物利用度约65%，且食物对其吸收影响较小，患者可随餐或空腹服用，提升用药便利性。
代谢稳定性：主要经肝脏CYP3A4酶代谢，代谢产物无活性，半衰期（t1/2）约18小时，每日一次给药即可维持稳定血药浓度，避免频繁服药导致的依从性下降。
组织分布：具有良好的肿瘤组织穿透性，肿瘤组织与血浆药物浓度比达3.2，同时初步显示一定的血脑屏障穿透能力，为治疗脑转移患者提供可能。
PART2
HS-10370片临床试验数据
HS-10370的I期临床试验（NCT05367778）是一项单中心、随机、开放的剂量递增研究，采用“滚动 6”设计评估药物安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效。研究纳入标准为：经组织学/细胞学证实的晚期实体瘤患者，基因检测确认KRAS G12C突变，至少接受过一线标准治疗进展或不耐受，ECOG体力状态评分0-1分。研究设置200mg、400mg、800mg、1200mg、1600mg五个剂量组，患者每日口服一次药物，直至疾病进展、出现不可耐受毒性或撤回知情同意。主要终点为最大耐受剂量（MTD）和剂量限制性毒性（DLT），次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）及药代动力学参数。截至2024年11月25日，共纳入63例患者，其中57例携带KRAS G12C突变，包括48例NSCLC、8例结直肠癌和1例胰腺癌，中位随访时间16.7个月。
在48例可评估疗效的KRAS G12C突变NSCLC患者中，HS-10370展现出显著的抗肿瘤活性：研究者评估的确认客观缓解率（cORR）达54.2%，未确认客观缓解率（uORR）62.5%，疾病控制率（DCR）高达93.8%。这一数据显著优于现有抑制剂——索托拉西布在II期研究中ORR为40.7%，阿达格拉西布为43%，HS-10370的ORR提升近10个百分点。更值得关注的是生存获益的突破：患者中位缓解持续时间（mDoR）达13.5个月，中位无进展生存期（mPFS）11.3个月，较现有药物5.5-6.5个月的PFS实现翻倍，成功打破“6个月PFS瓶颈”。截至数据cutoff时，仍有21例患者维持缓解状态，最长缓解时间已超24个月，显示出持久的肿瘤控制能力。
HS-10370在不同治疗线数患者中均表现优异，尤其在二线及以上治疗中展现出突破性疗效：
一线治疗：22例接受≥400mg QD剂量治疗的初治患者中，cORR达72.7%，uORR 77.3%，DCR 95.5%，mDoR 9.7个月，mPFS 11.1个月。这一数据提示HS-10370有望成为一线治疗的优选方案，挑战现有化疗联合免疫的标准治疗地位。
二线及以上治疗：19例经治患者（包括接受过化疗、免疫治疗或其他靶向治疗）中，uORR 57.9%，DCR 94.7%，mDoR长达20.3个月，mPFS 12.5个月。对于多线治疗失败的难治性患者，仍能实现长期疾病控制，体现出强效的抗肿瘤活性。
针对KRAS G12C突变肺癌的高危亚群，HS-10370同样显示出治疗潜力：
共突变患者：在12例合并STK11和/或KEAP1共突变的患者中，cORR达41.7%，DCR 83.3%，mPFS 8.2个月。虽低于总体人群，但显著优于现有抑制剂在该亚群中20%-30%的ORR，为这类预后极差的患者提供了新选择。
脑转移患者：8例基线存在脑转移的患者中，2例实现颅内病灶部分缓解，5例颅内病灶稳定，颅内疾病控制率达87.5%，初步证实其颅内活性，优于索托拉西布（颅内DCR约60%）。
HS-10370的安全性数据显示其具有良好的耐受性，未观察到剂量限制性毒性，最大耐受剂量尚未达到：不良反应发生率：81%的患者出现治疗相关不良反应（TRAE），但多为1-2级。发生率≥10%的TRAE包括AST升高（28.6%）、ALT升高（28.6%）、贫血（25.4%）、腹泻（17.5%）等，无4级或5级TRAE报告。严重不良反应控制：3级 TRAE发生率仅22.2%，主要为AST升高（3.2%）、QT间期延长（3.2%）和肌酸激酶升高（3.2%），其余均为孤立事件。因TRAE导致治疗终止的发生率仅1.6%，远低于索托拉西布（5%）和阿达格拉西布（7%）。肝功能安全性：虽出现转氨酶升高，但多为暂时性，经保肝治疗后可恢复，无患者发生肝功能衰竭，显示出优于索托拉西布的肝脏安全性（索托拉西布3级肝毒性发生率约8%）。
PART3
对比现有疗法的多维突破
与已获批的KRAS G12C抑制剂相比
与已获批的KRAS G12C抑制剂相比，HS-10370在核心疗效指标上实现全面超越，HS-10370的疗效优势体现在三个维度：一是ORR提升10个百分点以上，意味着更多患者可实现肿瘤缩小；二是mPFS突破11个月，较现有药物延长近一倍，彻底打破“6个月PFS瓶颈”；三是缓解持续时间显著延长，二线治疗患者mDoR达20.3个月，有望实现长期疾病控制。
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安全性优势：优化的不良反应谱
HS-10370通过高选择性分子设计和优化的药代动力学特征，展现出更安全的不良反应谱：肝功能保护：3级AST/ALT升高发生率仅3.2%，远低于索托拉西布（8%）和阿达格拉西布（12%），适合合并慢性肝病的患者。胃肠道反应减轻：腹泻发生率17.5%，且均为1-2级，无3级腹泻报告，优于阿达格拉西布（3级腹泻发生率4%）。心脏安全性良好：QT间期延长发生率低，无患者因心脏毒性停药，无需频繁监测心电图，降低治疗负担。安全性的提升直接转化为治疗持续性的改善：HS-10370治疗中断率仅11.1%，剂量减量率7.9%，均显著低于现有抑制剂，使患者能更持续地接受治疗以获得生存获益。
用药便利性与可及性优势
HS-10370采用每日一次口服给药，推荐剂量800mg，无需根据体重或肝肾功能调整剂量（轻度至中度肝肾功能不全患者）。相比之下，阿达格拉西布需每日两次给药，索托拉西布虽每日一次但剂量高达960mg。每日一次的给药方案显著提升患者依从性，尤其适合老年或合并基础疾病的患者。
食物影响小：食物对HS-10370吸收影响轻微，患者可随餐或空腹服用，无需严格控制饮食时间。而部分靶向药物需空腹服用，限制了患者的饮食自由，降低了治疗耐受性。
国产创新药的可及性保障：作为我国自主研发的1类新药，HS-10370打破了KRAS G12C抑制剂依赖进口的局面。目前索托拉西布和阿达格拉西布均未在中国大陆获批，患者需通过海外渠道获取，原研药价格高达每年数十万元，仿制药虽价格较低但质量参差不齐。HS-10370若顺利获批，将通过医保谈判等途径降低用药成本，大幅提升药物可及性，使更多中国患者受益。
联合治疗的巨大潜力
克服靶向治疗耐药是延长患者生存期的关键，HS-10370的分子特性使其具备丰富的联合治疗潜力：
与免疫治疗联合：KRAS G12C抑制剂可通过抑制 MAPK通路增强肿瘤免疫原性，HS-10370联合PD-1抑制剂的Ib期研究（CTR20240897）已启动，初步结果显示ORR达68.2%，优于单药治疗。
与MEK抑制剂联合：双重抑制MAPK通路可克服靶点突变耐药，HS-10370联合曲美替尼的临床前研究显示协同抗肿瘤效应，肿瘤抑制率达95%以上。
与SHP2抑制剂联合：针对旁路激活耐药，HS-10370与SHP2抑制剂联合可阻断KRAS上游信号，目前已进入剂量探索阶段。
从KRAS基因发现到首个抑制剂获批，人类用了40年时间攻克“不可成药”靶点；从进口药物垄断到国产新药突破，中国用了5年时间实现KRAS G12C抑制剂的自主可控。豪森HS-10370片的研发历程，是中国创新药从“跟跑”到“并跑”再到“领跑”的缩影，其11.3个月的mPFS不仅打破了现有治疗瓶颈，更彰显了中国药企在精准医疗领域的研发实力。
对于KRAS G12C突变肺癌患者而言，HS-10370的问世意味着从“无药可医”到“长期生存”的跨越。当54.2%的患者实现肿瘤缩小，当11.3个月的无进展生存期成为新常态，当国产药物带来可负担的治疗希望，肺癌正在从“绝症”转变为可控制的慢性疾病。
展望未来，随着HS-10370的临床研究深入，联合治疗方案的优化，以及耐药机制的破解，KRAS G12C突变肺癌患者的5年生存率有望从目前的不足10%提升至30%以上。更重要的是，HS-10370的研发经验将为其他“不可成药”靶点（如KRAS G12D、TP53）的药物开发提供范式，推动肺癌精准治疗进入“全靶点覆盖”的新时代。
在这场与肺癌的持久战中，中国创新药正以坚定的步伐书写着新的历史。HS-10370的每一组临床数据，都是对生命的敬畏；每一次研发突破，都是对健康中国战略的践行。我们有理由相信，在不久的将来，肺癌将不再是人类的噩梦，而HS-10370必将在这场诊疗革命中留下浓墨重彩的一笔。
