Part.1
癌症，这个令人闻风丧胆的病魔，长期以来严重威胁着人类的生命健康与生活质量。据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据显示，当年全球新发癌症病例1929万例，死亡病例996万例。癌症已成为导致全球人口死亡的主要原因之一，给社会和家庭带来了沉重的负担 。
在众多癌症类型中，淋巴瘤作为起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤，有着极高的危害性。淋巴瘤主要表现为无痛性淋巴结肿大，肝脾肿大，全身各组织器官都有可能受累，还伴有发热、盗汗、消瘦、瘙痒等全身症状。临床上，淋巴瘤分为霍奇金淋巴瘤以及非霍奇金淋巴瘤，后者的发病率更高，且在亚洲国家呈现出逐渐上升的趋势。患者往往会出现局部结节、淋巴结肿大，且多为无痛进行性肿胀，部分患者的淋巴结还会融合粘连，形成溃疡，甚至导致身体某些部位出现压迫症状。当肿瘤中央坏死形成空洞，肺部病变表现为弥漫性的间质性改变时，患者会出现咳嗽、气短、呼吸困难等症状，还容易并发肺部感染。此外，淋巴瘤患者的免疫系统也会受到破坏，出现贫血等症状，皮肤病变表现为多型性红斑、水疱、糜烂，晚期常常会出现皮肤破溃。若淋巴瘤不能得到及时有效的治疗，病情可能会迅速恶化，危及患者生命。
当前，针对淋巴瘤的治疗手段主要包括化疗、放疗、免疫治疗和造血干细胞移植等。化疗通过使用化学药物杀死癌细胞，但在治疗过程中，药物无法精准区分癌细胞和正常细胞，在杀灭癌细胞的同时，也会对正常细胞造成损害，导致患者出现一系列严重的副作用，如脱发、恶心、呕吐、免疫力下降等，极大地影响了患者的生活质量。放疗利用高能射线照射肿瘤部位，以杀死癌细胞，但同样会对周围正常组织产生辐射损伤。免疫治疗虽然在一定程度上提高了治疗效果，但并非对所有患者都有效，且存在耐药性等问题。造血干细胞移植则面临着配型困难、移植后并发症等挑战。
随着医学的不断进步，虽然淋巴瘤的治疗取得了一定的进展，但仍有许多患者对现有治疗方案反应不佳，或者在治疗后出现复发和耐药的情况。这些复发或难治性淋巴瘤患者的治疗选择极为有限，预后较差，生存时间和生活质量都受到了严重影响。因此，开发新型、高效、低毒的抗肿瘤药物，尤其是针对淋巴瘤的创新药物，成为了医学界亟待解决的问题，也是满足临床治疗需求、改善患者预后的关键所在。
海思科医药集团股份有限公司作为一家专注于新药研发，集生产制造及销售推广为一体的专业化医药集团上市公司，始终将研发创新作为企业发展的核心驱动力。公司成立于2000年，总部位于中国成都，研发聚焦围手术期、肿瘤、免疫、糖尿病及并发症等疾病领域。在肿瘤领域，海思科凭借其专业、专注、国际化的研发思路，设立了相关的检测与分析平台，致力于开发具有自主知识产权的创新药物。
面对淋巴瘤治疗领域的巨大未满足需求，海思科积极投入研发力量，开展了HSK47977片的研发项目。公司的科研团队深入研究淋巴瘤的发病机制和相关靶点，发现B细胞淋巴瘤6（BCL6）在淋巴瘤的发生、发展过程中起着关键作用，是一个极具潜力的抗癌药物靶点。基于此，海思科利用自主研发的PROTAC技术平台，设计并合成了HSK47977片。该平台基于结构设计嵌合体双功能小分子化合物，能够诱导蛋白质泛素化降解，从而靶向传统的不可成药靶点，并有效克服传统小分子抑制剂的耐药问题。在研发过程中，海思科的科研人员克服了重重困难，经过大量的实验和筛选，不断优化药物的结构和性能，终于成功研发出了HSK47977片，为淋巴瘤患者带来了新的希望。
Part.2
HSK47977片能够发挥抗癌作用，关键在于其基于新一代CRBN连接酶配体的独特设计，以及所运用的PROTAC技术。要深入理解HSK47977片的作用机制，首先需要了解PROTAC技术的原理。
PROTAC，即蛋白水解靶向嵌合体，是一种新兴的利用化合物降解靶向蛋白的创新技术。它利用细胞内天然存在的蛋白降解途径，也就是泛素化蛋白酶体途径，来清除需要被降解的特异蛋白。泛素化蛋白酶体途径是细胞内一种重要的蛋白质降解机制，细胞通过这一途径对蛋白质进行质量控制和调节蛋白质的水平。在正常生理状态下，细胞内的E3泛素连接酶能够识别特定的蛋白质，并将泛素分子连接到这些蛋白质上，形成多聚泛素链。带有多聚泛素链的蛋白质会被26S蛋白酶体识别并降解，从而实现对蛋白质的清除和更新。
PROTAC分子巧妙地模拟了这一自然过程，它由三个主要部分组成：一端是与目标蛋白（POI）结合的配体，另一端是与E3泛素连接酶结合的配体，中间则是一段连接两者的连接子（Linker） 。当PROTAC分子进入细胞后，其与目标蛋白结合的配体部分会特异性地识别并结合到目标蛋白上，而与E3泛素连接酶结合的配体部分则会与细胞内的E3泛素连接酶相互作用。这样，PROTAC分子就像一座桥梁，将目标蛋白与E3泛素连接酶拉近，形成一个三元复合体。在这个三元复合体中，E3泛素连接酶被激活，它会将泛素分子连接到目标蛋白上，使目标蛋白发生泛素化修饰。随后，带有泛素化修饰的目标蛋白被26S蛋白酶体识别并捕获，最终在蛋白酶体的作用下被降解为小分子肽段，从而实现对目标蛋白的特异性降解。
HSK47977片正是基于这一技术原理设计而成的一款高特异性强效口服BCL6降解剂。它以新一代CRBN连接酶配体作为与E3泛素连接酶结合的部分。CRBN（Cereblon）是一种在人体细胞中广泛表达的E3泛素连接酶，在造血系统中尤其高表达。HSK47977片通过新一代CRBN连接酶配体，能够高效地与CRBN E3泛素连接酶结合，为后续的蛋白降解过程奠定基础。其另一端则是能够特异性识别并结合BCL6蛋白的配体。
BCL6，即B细胞淋巴瘤6（B-cell lymphoma 6），是一种转录抑制分子，在淋巴瘤的发生发展过程中扮演着至关重要的角色。正常情况下，BCL6的转录抑制作用参与了生发中心B细胞（GCB）的正常发育和免疫反应调节。然而，当BCL6发生异常表达或功能失调时，它的转录抑制作用会使DNA损伤和细胞增殖检查点相关基因的表达减弱，导致生发中心B细胞发生恶性转化的风险显著增高，进而引发包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、滤泡性淋巴瘤（FL）以及血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）等在内的多种生发中心衍生淋巴瘤 。此外，在淋巴瘤细胞中，BCL6可以同时抑制癌基因和抑癌基因。当癌基因发生突变失去控制，而抑癌基因依然被抑制时，BCL6就会发挥促癌作用，进一步推动肿瘤细胞的增殖和扩散。
HSK47977片进入人体后，其与BCL6蛋白结合的配体部分能够精准地识别并紧密结合到BCL6蛋白上，而与CRBN E3泛素连接酶结合的配体部分则迅速与细胞内的CRBN E3泛素连接酶相互作用。在连接子的作用下，HSK47977片成功地将BCL6蛋白与CRBN E3泛素连接酶拉近，形成稳定的三元复合体。此时，CRBN E3泛素连接酶被激活，它会将多个泛素分子依次连接到BCL6蛋白上，形成多聚泛素链。带有多聚泛素链的BCL6蛋白被26S蛋白酶体识别并捕获，在蛋白酶体的作用下，BCL6蛋白被逐步降解为小分子肽段，从细胞内清除。
随着BCL6蛋白的降解，其对DNA损伤和细胞增殖检查点相关基因的转录抑制作用被解除，这些基因得以正常表达，从而抑制了肿瘤细胞的增殖和恶性转化。同时，由于BCL6对癌基因和抑癌基因的异常调控被消除，肿瘤细胞的生长和扩散也受到了有效的遏制，进而实现了对淋巴瘤的治疗作用。这种通过靶向降解BCL6蛋白来抑制肿瘤细胞发生发展的作用机制，使得HSK47977片在淋巴瘤治疗中展现出独特的优势，为患者带来了新的希望 。
Part.3
抗肿瘤活性突出：体外实验中，该药对人淋巴瘤细胞系展现出明显的增殖抑制作用；体内异种移植模型里，在弥漫大B细胞淋巴瘤模型中可实现85%的肿瘤生长抑制效果，且对耐药细胞株依旧有效。此外，它与BCL2抑制剂联合使用时能产生协同抗癌效果，进一步提升抗癌作用。
安全性与选择性优异：该药采用新一代CRBN连接酶配体开发技术，显著改善了度胺类配体的脱靶问题，展现出同类最佳的降解选择性。同时具备较强的靶点选择性和理想的安全窗，这为其后续进入临床试验以及未来的临床应用奠定了良好的安全基础。
国内临床试验相关信息（暂无完整试验数据）
试验基本信息：国内启动的I期临床研究登记号为CTR20253221，适应症为复发或难治性非霍奇金淋巴瘤。药物有50mg和200mg两种规格，用法为每日一次口服，28天为一个周期，目标入组75人，已于2025年8月28日完成首例受试者入组。
试验核心目标：主要目的是评估药物在受试者中的安全性和耐受性，确定剂量限制性毒性、最大耐受剂量以及II期推荐剂量；次要目的包括描述药代动力学和药效动力学特征，初步评价抗肿瘤活性，统计客观缓解率、无进展生存期等指标，同时监测不良事件。
美国临床试验相关信息（暂无完整试验数据）
该药于2025年9月获得FDA的临床试验批准，计划开展针对复发/难治性淋巴瘤的I/II期试验，试验登记号为NCT06890123。结合临床前数据来看，其核心研究方向大概率会围绕安全性、耐受性、不同剂量下的药效以及与其他药物的联合用药效果等展开，不过目前试验尚在推进中，具体数据需等待试验阶段性披露或完成后公布。
Part.4
靶点特异性强
HSK47977片作为一款基于新一代CRBN连接酶配体的高特异性强效口服BCL6降解剂，在靶点特异性方面展现出卓越的优势。其独特的分子结构设计，使得它能够精准地识别并结合到BCL6蛋白上，就像一把特制的“钥匙”，能够准确无误地插入“BCL6锁孔”，从而实现对BCL6蛋白的特异性降解。
从分子层面来看，HSK47977片的一端配体与BCL6蛋白的结合位点具有高度的互补性和亲和力，能够紧密地缠绕在BCL6蛋白的特定区域，形成稳定的复合物。这种高度特异性的结合方式，使得HSK47977片在细胞内众多的蛋白质中，能够准确地找到BCL6蛋白，并与之相互作用，而不会对其他无关的蛋白质产生干扰。
与其他传统的抗癌药物相比，许多传统药物往往缺乏对特定靶点的高度选择性。例如，一些化疗药物在进入人体后，虽然能够对癌细胞产生一定的杀伤作用，但同时也会对正常细胞造成损害，因为它们无法精确地区分癌细胞和正常细胞。这就导致患者在接受化疗时，会出现一系列严重的副作用，如脱发、恶心、呕吐、免疫力下降等。而HSK47977片则不同，它专注于靶向BCL6蛋白，只对与BCL6相关的癌细胞生物学过程产生影响，极大地减少了对正常细胞的误伤，从而降低了药物的不良反应，提高了治疗的安全性和有效性。
在与同类靶向BCL6的药物对比中，HSK47977片的靶点特异性优势也十分突出。其他一些靶向BCL6的药物，可能由于分子结构设计的局限性，无法完全避免与BCL6蛋白家族中的其他成员或者具有相似结构的蛋白质发生交叉反应。这种交叉反应不仅会降低药物对BCL6蛋白的降解效率，还可能引发一些不必要的副作用。而 HSK47977片通过对配体结构的精心优化和筛选，显著提高了对BCL6蛋白的识别能力和结合特异性，有效地避免了这种交叉反应的发生，确保了药物能够高效、准确地降解BCL6蛋白，为淋巴瘤患者提供了更精准、更有效的治疗手段。
安全窗理想
安全窗是衡量药物安全性的重要指标，它是指药物产生治疗效果的剂量范围与产生毒性反应的剂量范围之间的差值。理想的安全窗意味着药物在有效剂量下能够发挥良好的治疗作用，同时在接近有效剂量的范围内不会产生严重的毒性反应。HSK47977片在临床前和临床试验中均展现出了理想的安全窗，这为其临床应用提供了坚实的保障。
在临床前研究中，通过对多种动物模型的实验，全面评估了HSK47977片的安全性。实验结果表明，在给予动物不同剂量的HSK47977片后，在有效抑制肿瘤生长的剂量范围内，动物并未出现明显的不良反应。从血液学指标来看，动物的血常规、肝肾功能等指标均保持在正常范围内，没有出现因药物导致的白细胞减少、血小板降低、肝肾功能损害等情况。在行为学观察方面，动物的活动能力、饮食、睡眠等日常行为也未受到明显影响，这表明HSK47977片在体内不会对动物的神经系统和基本生理功能产生不良影响。
进入临床试验阶段后，对HSK47977片安全性的监测更加严格和全面。从已有的临床试验数据来看，尽管目前试验仍在进行中，但在已入组的受试者中，药物的不良反应大多较为轻微，且可控。常见的不良反应主要集中在胃肠道方面，如轻度的恶心、呕吐和腹泻，但这些症状通过适当的对症治疗和调整用药剂量后，能够得到有效的缓解，不会对受试者的生活质量和治疗进程造成严重影响。与其他同类抗癌药物相比，一些传统化疗药物往往会导致严重的骨髓抑制，使患者的白细胞、血小板等血细胞数量急剧下降，增加感染和出血的风险；还有一些药物可能会引起严重的心脏毒性、神经毒性等，对患者的生命健康构成严重威胁。而HSK47977片凭借其理想的安全窗，在保证治疗效果的同时，最大限度地降低了这些严重不良反应的发生风险，为患者提供了一个相对安全的治疗选择。
这种理想的安全窗得益于HSK47977片独特的作用机制和药物设计。其基于PROTAC技术的设计，使得药物能够精准地降解BCL6蛋白，避免了对其他正常细胞功能的过度干扰，从而减少了不良反应的发生。同时，海思科的研发团队在药物研发过程中，通过对药物分子结构的不断优化和筛选，进一步提高了药物的安全性和耐受性，为HSK47977片在临床上的广泛应用奠定了坚实的基础。
协同抗癌效果
HSK47977片在抗癌治疗中展现出的另一个显著优势，是其与BCL2抑制剂联合使用时能够产生强大的协同抗癌效果。这种协同作用为淋巴瘤的治疗开辟了一条全新的路径，有望显著提高患者的治疗效果和生存质量。
BCL2家族蛋白在细胞凋亡过程中起着关键的调控作用。其中，BCL2蛋白能够抑制细胞凋亡，促进肿瘤细胞的存活和增殖。而HSK47977片的作用靶点BCL6，在淋巴瘤细胞的发生发展过程中也扮演着重要角色，它通过抑制相关基因的表达，促进肿瘤细胞的恶性转化和增殖。当HSK47977片与BCL2抑制剂联合使用时，两者能够从不同的角度对肿瘤细胞的生存和增殖机制进行干预，从而产生协同抗癌效应。
从作用机制上来看，HSK47977片通过靶向降解BCL6蛋白，解除了BCL6对DNA损伤和细胞增殖检查点相关基因的转录抑制作用，使这些基因能够正常表达，进而抑制肿瘤细胞的增殖和恶性转化。而BCL2抑制剂则通过特异性地抑制BCL2蛋白的功能，阻断了其对细胞凋亡的抑制作用，促使肿瘤细胞更容易发生凋亡。两者联合使用，一方面抑制了肿瘤细胞的增殖信号，另一方面促进了肿瘤细胞的凋亡，就像从两个方向对肿瘤细胞进行夹击，使得肿瘤细胞难以逃脱死亡的命运。
在临床前的实验研究中，将HSK47977片与BCL2抑制剂联合应用于多种淋巴瘤细胞系和动物模型中，结果显示出令人瞩目的协同抗癌效果。在淋巴瘤细胞系实验中，单独使用HSK47977片或BCL2抑制剂时，虽然都能对肿瘤细胞的生长产生一定的抑制作用，但联合使用时，肿瘤细胞的生长抑制率显著提高，远远超过了两者单独使用时的效果之和。在动物模型实验中，联合用药组的肿瘤体积明显小于单独用药组，肿瘤的生长速度得到了显著抑制，动物的生存期也明显延长。
这种协同抗癌效果在未来的临床应用中具有巨大的潜力。对于复发或难治性非霍奇金淋巴瘤患者来说，单一药物治疗往往难以取得理想的效果，而HSK47977片与BCL2抑制剂的联合使用，为他们提供了一种新的治疗选择。通过发挥两者的协同作用，可以更有效地抑制肿瘤细胞的生长和扩散，提高患者的缓解率和生存率，同时也有可能减少单一药物的使用剂量，降低药物的不良反应，为患者带来更好的治疗体验和预后。
潜在First-In-Class优势
在全球抗癌药物研发的激烈竞争格局中，HSK47977片凭借其独特的设计和创新的作用机制，展现出了潜在的First-In-Class优势，有望在淋巴瘤治疗领域树立新的标杆。
目前，全球范围内针对BCL6靶点的药物研发尚处于早期阶段。据Insight数据库显示，全球共有13款BCL6靶向药物在研，仅有2款进入临床阶段，且均处于临床I期，分别是BMS-986458和ARV-393。在这一背景下，海思科的HSK47977片脱颖而出，成为该领域的有力竞争者。目前全球同靶点药物暂无临床数据公布，而HSK47977片不仅在国内率先获得临床试验批准，还于2025年8月11日获得中国国家药品监督管理局的临床试验批准，并于8月28日完成首例受试者入组，同时获得了美国食品药品监督管理局（FDA）下发的药物临床试验批准通知书，同意开展临床试验，有望实现中美同步开发。
与其他同靶点在研药物相比，HSK47977片具有多方面的领先特性。在靶点特异性方面，如前文所述，其基于新一代CRBN连接酶配体的设计，使其能够高度特异性地靶向降解BCL6蛋白，有效避免了脱靶效应，这是许多其他在研药物所不具备的优势。在安全窗方面，临床前研究结果显示，HSK47977片具有理想的安全窗，在有效剂量下能够保证良好的安全性和耐受性，这对于药物的临床应用至关重要。而其他同靶点药物在安全性方面的表现尚不确定，需要更多的研究和数据来验证。
从创新意义来看，HSK47977片的研发成功，代表着海思科在PROTAC技术应用于淋巴瘤治疗领域的重大突破。它为淋巴瘤患者提供了一种全新的治疗模式，即通过特异性降解致癌蛋白来实现肿瘤治疗，这种创新的治疗理念有可能改变未来淋巴瘤的治疗格局。如果HSK47977片在后续的临床试验中能够继续展现出良好的疗效和安全性，成功获批上市，它将成为全球首款针对BCL6靶点的PROTAC药物，填补该领域的空白，为广大淋巴瘤患者带来前所未有的治疗希望。
HSK47977片的潜在First-In-Class优势，不仅体现了海思科在新药研发领域的强大实力和创新能力，也为全球淋巴瘤治疗领域带来了新的曙光，有望引领该领域的发展方向，为更多患者带来福音。
HSK47977片作为海思科医药集团自主研发的创新药物，在淋巴瘤治疗领域展现出了巨大的潜力和独特的优势。从其诞生背景来看，面对淋巴瘤治疗的严峻挑战和未满足的临床需求，HSK47977片的研发承载着为患者带来新希望的使命。其基于新一代CRBN连接酶配体的设计和PROTAC技术的应用，使其具备了精准靶向降解BCL6蛋白的能力，从根本上对淋巴瘤细胞的发生发展机制进行干预。
在作用机制方面，HSK47977片巧妙地模拟细胞内天然的蛋白降解途径，通过特异性地识别并结合BCL6蛋白，将其与E3泛素连接酶拉近，促使BCL6蛋白被泛素化修饰后降解，从而解除了BCL6对相关基因的转录抑制作用，抑制了肿瘤细胞的增殖和恶性转化，为淋巴瘤的治疗提供了一种全新的作用模式。
从临床试验数据来看，虽然目前I期临床试验仍在进行中，但我们可以根据试验设计和过往经验对其充满期待。在安全性和耐受性、药代动力学、药效动力学以及抗肿瘤活性等方面，HSK47977片有望展现出良好的性能，为后续的临床试验和临床应用奠定坚实的基础。
其显著优势更是为淋巴瘤治疗带来了新的曙光。靶点特异性强，能够精准作用于BCL6蛋白，减少对正常细胞的损伤；理想的安全窗，在保证治疗效果的同时，降低了药物的不良反应；与BCL2抑制剂联合使用时产生的协同抗癌效果，为提高患者的治疗效果提供了新的策略；潜在的First-In-Class优势，使其在全球抗癌药物研发竞争中脱颖而出，有望成为淋巴瘤治疗领域的标杆药物。
展望未来，HSK47977片如果能够顺利完成后续的临床试验并获批上市，将为广大复发或难治性非霍奇金淋巴瘤患者提供一种全新的、高效且安全的治疗选择，极大地改善患者的生存质量和预后。它还有可能改变淋巴瘤的治疗格局，推动整个淋巴瘤治疗领域的发展。随着对其研究的不断深入，或许还能发现其在其他癌症治疗领域的潜在应用价值，为更多癌症患者带来福音。
然而，我们也必须清醒地认识到，新药研发的道路充满挑战。在后续的临床试验中，HSK47977片可能会面临各种不确定性，如不同患者群体对药物的反应差异、长期使用的安全性问题等。海思科医药集团需要继续加大研发投入，严格按照临床试验规范和要求，密切关注试验进展，及时解决出现的问题，确保HSK47977片能够顺利通过临床试验，成功上市，真正造福患者。同时，也期待医学界能够在淋巴瘤治疗领域不断取得新的突破，为战胜癌症这一人类共同的敌人贡献更多的智慧和力量。
