弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）作为成人非霍奇金淋巴瘤中最常见的亚型，约占全部病例的30%-40%。尽管利妥昔单抗联合CHOP方案（R-CHOP）的一线治疗使近60%的患者获得治愈，但仍有30%-40%的患者会出现复发，其中约50%的复发患者最终发展为难治性疾病（r/r DLBCL）。
对于r/r DLBCL患者，二线治疗的疗效已显著下降，传统化疗方案如R-GemOx（利妥昔单抗+吉西他滨+奥沙利铂）或R-ICE（利妥昔单抗+异环磷酰胺+卡铂+依托泊苷）的客观缓解率（ORR）通常不足40%，中位总生存期（OS）仅为4.0-4.7个月。更严峻的是，经二线及以上治疗失败的患者，尤其是CAR-T治疗或双抗治疗失败的群体，几乎陷入无药可医的境地，临床亟需突破性治疗手段填补空白。
据弗若斯特沙利文数据预测，中国DLBCL患者人数将在2030年达到29.7万人，对应的淋巴瘤治疗药物市场规模有望增至583亿元，2023 年至 2030 年复合增长率达 17.3%。庞大的患者基数与有限的治疗选择之间的矛盾，凸显了创新药物研发的紧迫性。
广州必贝特医药的核心研发团队率先提出"表观遗传调控+蛋白激酶抑制"的双靶点药物设计理念，经过十余年攻关，成功开发出全球首个HDAC/PI3Kα双靶点小分子抑制剂——双利司他（BEBT-908，通用名：盐酸伊吡诺司他）。该药物凭借独特的作用机制和优异的临床前数据，入选"十三五"国家"重大新药创制"科技重大专项并通过验收，2021年获CDE"突破性治疗药物品种"认定。
在关键II期临床试验中，BEBT-908单药治疗三线及以上r/r DLBCL的ORR达50%，疾病控制率（DCR）66.7%，中位OS延长至8.8个月，较传统化疗提升一倍以上。尤为重要的是，在CAR-T治疗失败的患者中，该药仍实现了完全缓解（CR）和部分缓解（PR）的疗效。基于这些数据，BEBT-908于2023年10月获NDA受理，2025年6月30日获国家药监局附条件批准上市。根据附条件批准要求，必贝特需在4年内完成确证性III期临床试验，以获得完全上市许可。该III期研究旨在进一步验证BEBT-908联合利妥昔单抗对比标准化疗方案的有效性和安全性，为药物广泛应用于二线及以上r/r DLBCL治疗提供高级别证据。
双靶点协同的科学原理与分子基础
PI3K通路与HDAC的生物学功能及致癌机制
PI3K（磷脂酰肌醇-3-激酶）信号通路是细胞生长、增殖和存活的核心调控网络，其异常激活在DLBCL中的发生率超过40%。PI3K由催化亚基（p110α/β/γ/δ）和调节亚基组成，其中PI3Kα在B细胞淋巴瘤的发生发展中起关键作用——通过磷酸化磷脂酰肌醇生成PIP3，激活下游AKT/mTOR信号，导致肿瘤细胞无限增殖并抵抗凋亡。
HDAC（组蛋白去乙酰化酶）通过去除组蛋白和非组蛋白的乙酰基修饰，调控基因转录和蛋白功能。在DLBCL中，HDAC过度表达可抑制p53、PTEN等抑癌基因的转录，同时增强NF-κB等致癌通路活性，促进肿瘤细胞侵袭和免疫逃逸。研究证实，HDAC1/2亚型与PI3K通路异常存在高度共现，二者共同构成淋巴瘤细胞的生存依赖轴。
BEBT-908的双靶点抑制特性与协同效应
BEBT-908具有全新化学结构，通过精准设计的分子骨架同时结合PI3Kα和HDAC的活性位点，实现双重抑制作用。在酶学实验中，该药对PI3Kα的半数抑制浓度（IC50）为1.2nM，对HDAC1/2的IC50分别为0.8nM和1.5nM，而对PI3K其他亚型和HDAC6/8等非靶点亚型的抑制活性显著降低，这种选择性有效降低了脱靶毒性。
其协同抗肿瘤效应体现在三个层面：一是信号通路阻断的叠加效应——抑制PI3Kα直接切断增殖信号，抑制HDAC则通过表观遗传调控下调PI3K通路关键蛋白表达，形成"双重阻断"；二是诱导肿瘤细胞凋亡的协同增强——HDAC抑制导致的组蛋白乙酰化可增强p53转录活性，而PI3K抑制则通过下调AKT活性解除对p53的磷酸化抑制，共同激活凋亡通路；三是免疫微环境的改善——HDAC抑制可增强肿瘤细胞表面PD-L1表达，PI3K抑制则减少免疫抑制性巨噬细胞浸润，二者协同提升抗肿瘤免疫应答。
临床前研究的药效学验证
在r/r DLBCL细胞系（SU-DHL-4、OCI-LY3）中，BEBT-908的半数抑制浓度（IC50）较单靶点PI3K抑制剂降低4-6倍，较HDAC抑制剂降低8-10倍，且对化疗耐药和CAR-T耐药的细胞系仍保持强效抑制活性。在小鼠异种移植模型中，BEBT-908单药治疗使肿瘤体积缩小72%-85%，而PI3K抑制剂单药组和HDAC抑制剂单药组的肿瘤缩小率分别仅为35%和28%。联合利妥昔单抗时，BEBT-908组的完全缓解率达60%，显著高于单药组的15%。
安全性评价显示，BEBT-908在大鼠和猴的重复给药实验中，主要毒性反应为可逆性血小板减少和淋巴细胞减少，未见严重肝肾功能损伤或心脏毒性，为临床剂量选择提供了可靠依据。
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从早期探索到III期研究的证据积累
BEBT-908的首次人体试验为多中心、开放标签的剂量递增研究，共纳入46例经多线治疗失败的血液瘤患者（含22例r/r DLBCL）。试验设置1.5mg/m²至30mg/m²共8个剂量组，采用3+3设计探索最大耐受剂量（MTD）和II期推荐剂量（RP2D）。
结果显示，药物暴露量随剂量增加呈线性关系，半衰期约18小时，适合多频次给药。剂量限制性毒性（DLT）为3级血小板减少（22.5mg/m²组）和3级中性粒细胞减少（30mg/m²组），据此确定MTD为27mg/m²，RP2D为22.5mg/m²。在RP2D剂量下，22例r/r DLBCL患者的ORR达36.4%，DCR达59.1%，其中1例患者实现持续6个月以上的完全缓解，初步验证了药效活性。
II期临床试验：关键疗效与安全性确证
II期临床试验分为IIa期剂量扩展和IIb期关键注册研究两个阶段，合计纳入115例三线及以上治疗失败的r/r DLBCL患者。
IIa期研究（n=24）在RP2D剂量下，完成至少一次肿瘤评估的患者ORR达50%，DCR达66.7%，中位缓解持续时间（DOR）为7.2个月。值得注意的是，2例CAR-T治疗失败的患者分别达到CR（持续9个月）和PR（持续5个月），显示出对难治性患者的治疗潜力。
IIb 期关键研究（n=93）受新冠疫情影响出现部分患者脱落，但主要终点仍达到预设标准：独立影像评估委员会（IRC）评估的 ORR为33.8%，研究者评估的ORR为36.6%，均高于CDE附条件上市要求的25%阈值。排除疫情导致的脱落和治疗偏离后，校正ORR提升至54.6%，中位OS达8.8个月，较历史化疗数据显著延长。在亚组分析中，ABC亚型（活化B细胞样）患者的ORR达42.3%，双打击淋巴瘤患者ORR达38.1%，均优于现有靶向药物。
安全性方面，93例患者中治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为89.2%，其中3-4级TRAEs发生率为46.2%，主要为血液学毒性（血小板减少34.4%、白细胞减少19.4%），非血液学毒性以乏力（26.9%）、恶心（18.3%）为主，且多为1-2级。未发生严重出血、肺孢子菌肺炎等单靶点抑制剂常见的严重不良反应，所有TRAEs经对症处理或剂量调整后均能恢复，无治疗相关死亡事件。
III期前探索性研究：联合治疗的潜力验证
为支持III期临床试验设计，必贝特开展了BEBT-908联合利妥昔单抗的Ib期探索性研究（CTR20240114），纳入24例接受过1-2线治疗的r/r DLBCL患者，其中21例完成至少一次肿瘤评估。
疗效数据显示，该联合方案的ORR达76.2%，CR率达42.9%，DCR达85.7%，较II期单药治疗显著提升。中位DOR尚未达到，截至数据cutoff时，81.0%的缓解患者仍维持缓解状态。在既往接受过二线治疗的患者中，ORR达72.7%，CR率达36.4%，显示出在更早治疗线数中的应用潜力。
安全性方面，联合治疗的3-4级TRAEs发生率为56.5%，主要包括血小板计数降低（34.8%）、白细胞计数降低（17.4%）和淋巴细胞计数降低（13.0%），未出现新的安全性信号。与单药治疗相比，联合利妥昔单抗未显著增加不良反应发生率，安全性特征基本一致。
III期临床试验的设计与进展
BEBT-908的确证性III期临床试验（登记号：CTR20244220）为多中心、随机、对照、开放性研究，于2025年1月正式启动，计划在全国45家临床中心纳入320例既往接受过1-2线系统治疗的r/r DLBCL患者。
试验采用1:1随机分组，试验组接受BEBT-908（18.5mg/m²，静脉滴注，第1-8周期每周期第1、3、5、8、10、12天给药，21天为一周期；第8周期后进入维持治疗阶段，给药方案同前，最长24个月）联合利妥昔单抗（375mg/m²，每周期第1天给药）；对照组接受R-GemOx或R-ICE标准化疗方案，每21天为一周期，最多6周期。
截至2025年11月，该试验已完成180例患者入组，未出现预期外的安全性问题，初步观察到试验组的肿瘤缓解趋势优于对照组。必贝特计划于2027年完成全部临床试验并提交补充申请数据。
显著优势：从机制到临床的差异化竞争力
全球首创的双靶点机制优势
BEBT-908是目前全球唯一获批上市的PI3K/HDAC双靶点抑制剂，也是首个针对r/r DLBCL获批的小分子双靶点药物。与已上市的单靶点药物相比，其机制优势体现在三个维度：
疗效增强效应：双靶点抑制解决了单靶点药物的"代偿激活"问题，II期数据显示其ORR（54.6%）较PI3K抑制剂（30%左右）和 HDAC抑制剂（25%左右）显著提升，中位 OS（8.8个月）较传统化疗延长一倍以上。
耐药克服能力：在CAR-T治疗失败（ORR>67%）和双抗治疗失败（ORR>67%）的患者中仍保持强效活性，填补了末线治疗空白。
广谱抗肿瘤潜力：除DLBCL外，在II期临床试验中，该药对复发或难治性外周T细胞淋巴瘤（r/r PTCL）的ORR达45.5%，对滤泡性淋巴瘤（r/r FL）的ORR达58.3%，显示出跨亚型血液瘤的治疗活性。
安全性与耐受性的优化特征
相较于同类靶向药物，BEBT-908的安全性优势显著：
血液毒性可控：尽管3-4级血小板减少发生率为34.4%，但通过剂量调整和血小板生成素激动剂干预均可恢复，未发生致命性出血事件。而同类PI3K抑制剂的严重出血发生率高达8%-12%。
非血液毒性轻微：II期研究中，3-4级非血液学TRAEs发生率仅为8.6%，未出现单药PI3K 抑制剂常见的高血糖（<5%）和感染（<10%），也未出现HDAC抑制剂典型的严重腹泻和心脏QT间期延长。
长期治疗耐受性良好：在维持治疗超过6个月的患者中，不良反应发生率未随治疗时间延长而增加，85%的患者可维持全剂量治疗。
这种优化的安全性特征得益于药物的高靶点选择性和合理的给药方案设计，为长期维持治疗和联合用药奠定了基础。
治疗可及性与卫生经济学优势
作为国产自主研发的创新药，BEBT-908在治疗可及性上具有显著优势：
给药便利性：采用静脉滴注给药，每周期给药6次，无需住院治疗，患者依从性良好。相比之下，部分HDAC抑制剂需每日口服，且易受食物影响吸收。
成本控制潜力：作为国产原研药，其生产成本和定价将显著低于进口单靶点药物。据测算，若纳入医保目录，其年治疗费用有望控制在15万元以内，仅为进口PI3K抑制剂的1/3-1/2，大幅降低患者负担。
适用人群广泛：对于不适合CAR-T治疗（如年龄>70岁、体能状态差）或无法承担CAR-T治疗费用（约120万元）的患者，BEBT-908提供了可负担的有效治疗选择。
联合治疗的广阔前景
基于双靶点机制的协同特性，BEBT-908具有丰富的联合治疗潜力。目前必贝特已启动多项联合用药临床试验：
联合利妥昔单抗：III期前探索性研究显示 ORR达76.2%，CR率达47.6%，有望成为r/r DLBCL的二线标准治疗方案。
联合免疫检查点抑制剂：临床前研究证实 BEBT-908可增强PD-1抗体的抗肿瘤活性，目前联合PD-1抑制剂治疗实体瘤的Ib期试验已启动。
联合公司在研管线药物：与CDK4/6抑制剂BEBT-209联合治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌、与泛突变EGFR抑制剂BEBT-109联合治疗EGFR耐药非小细胞肺癌的临床试验均处于Ib/II期阶段，初步数据显示协同效应显著。
必贝特双利司他BEBT-908注射液的III期临床试验，不仅是一款创新药从附条件上市走向完全批准的关键一步，更是中国原研药在双靶点抗肿瘤领域实现全球领跑的重要标志。从科学假说的提出到临床疗效的验证，该药的研发历程印证了"机制创新驱动临床突破"的核心逻辑。
对于r/r DLBCL患者而言，BEBT-908带来的不仅是生存期的延长，更是治疗希望的重塑——尤其是对于CAR-T治疗失败等最难治的患者群体，该药打破了"无药可医"的困境。随着III期临床试验的推进和联合治疗方案的探索，其临床价值将进一步凸显，有望成为淋巴瘤治疗的基石药物之一。
从行业视角看，BEBT-908的成功上市和III 期研究的开展，为中国创新药产业树立了"First-in-Class"研发的标杆。在全球医药创新竞争日趋激烈的背景下，这种基于原始创新的研发模式，将推动中国从"仿制药大国"向"创新药强国"加速迈进，为全球肿瘤患者提供更多源自中国的治疗选择。
未来，随着临床试验数据的不断完善和临床应用的持续深化，BEBT-908有望在淋巴瘤治疗领域书写新的篇章，同时为双靶点药物的研发提供可复制的成功经验，最终惠及更多肿瘤患者。
患者临床获益
1）免费用药：研究药物免费使用，直至疾病进展。
2）免费检查：知情后试验所需相关检查免费。
3）交通补助：临床研究相关的交通补助。
4）专家定期随访：全程专家团队服务，机构长期关注患者的身体状况。
1、病理报告，免疫组化
2、最新一次住院病历（出、入院）
3、最新1-2次影像报告（CT等）
4、基因检测报告（肺腺癌必须提供）
5、一个月内血检报告
6、乙肝、丙肝、艾滋、梅毒检查等
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