III期临床研究
齐鲁制药
QLS31905注射液
胃癌和胰腺癌作为全球高发的消化道恶性肿瘤，长期面临"发现晚、疗效差、预后劣"的临床困境。胃癌是中国第二大常见恶性肿瘤，2025年新发患者预计突破60万人，其中约70%确诊时已处于晚期，失去手术根治机会。胰腺癌被称为"癌王"，发病率呈持续上升趋势，全球年新发病例超50万，其早期症状隐匿，80%以上患者初诊时已发生远处转移，5年生存率仅为12%，是预后最差的恶性肿瘤之一。
在治疗方案上，晚期胃癌和胰腺癌的一线标准治疗仍以化疗为主。胃癌常用的氟尿嘧啶类药物联合奥沙利铂方案，客观缓解率（ORR）仅为35%-45%，中位无进展生存期（PFS）不足6个月，中位总生存期（OS）仅10-12个月。胰腺癌的一线化疗方案（如白蛋白紫杉醇联合吉西他滨）疗效更差，ORR普遍低于20%，中位PFS仅3-4个月，中位OS不足8个月。
二线及以上治疗的疗效更是急剧下滑，胃癌二线化疗的ORR降至10%-15%，胰腺癌二线治疗的ORR不足10%，患者往往在短期内面临疾病进展，亟需突破性治疗手段改善预后。此外，化疗药物的严重不良反应（如神经毒性、骨髓抑制、胃肠道反应）显著影响患者生活质量，部分患者因无法耐受而被迫中断治疗，进一步加剧了治疗困境。
Claudin18.2（CLDN18.2）作为紧密连接蛋白家族的重要成员，其独特的组织表达特性使其成为消化道肿瘤靶向治疗的理想靶点。正常生理状态下，CLDN18.2仅低水平表达于胃粘膜分化上皮细胞，且被紧密连接结构屏蔽，难以被药物接触。而在病理状态下，肿瘤细胞的极性紊乱和紧密连接破坏，导致CLDN18.2大量暴露于细胞表面，在70%的胃癌、60%的胰腺癌中呈现高表达，在食管癌、胆道癌、卵巢癌等实体瘤中也有不同程度的表达上调。
这种"肿瘤特异性高表达、正常组织低表达"的特征，赋予了CLDN18.2靶向药物精准杀伤肿瘤细胞、减少脱靶毒性的基础。临床研究证实，CLDN18.2的表达水平与肿瘤侵袭性、转移能力正相关，高表达患者的预后更差，这也为靶向治疗提供了明确的获益人群筛选依据。随着肿瘤免疫学的发展，针对 CLDN18.2的治疗策略从传统单抗向双特异性抗体、CAR-T细胞疗法等创新方向演进，成为实体瘤免疫治疗的热门赛道。
齐鲁制药作为中国创新药研发的领军企业，自2018年起启动CLDN18.2/CD3双特异性抗体的研发项目，经过五年的技术攻关，成功开发出QLS31905注射液。该药物采用人源化单链抗体结构设计，通过精准优化抗原结合域，显著提升了对CLDN18.2的结合特异性和对CD3的激活效率，同时降低了非特异性T细胞活化风险。
临床前研究显示，QLS31905在体外细胞实验和人源化肿瘤模型中均展现出强效的抗肿瘤活性，且安全性特征优于同类竞品。2021年，QLS31905获得国家药监局临床试验批准，先后开展I期剂量递增和拓展研究，其在2023年ESMO免疫肿瘤学大会和2025年ASCO大会公布的临床数据引发行业广泛关注。基于I期研究中展现的良好疗效和安全性，齐鲁制药于2025年7月正式启动QLS31905的首个III期临床试验，旨在验证其联合化疗一线治疗CLDN18.2阳性晚期胰腺癌的临床价值，为药物上市奠定关键基础。
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核心靶点的生物学功能与作用通路
CLDN18.2的肿瘤调控作用：CLDN18.2作为紧密连接蛋白，其核心功能是维持上皮细胞的极性和屏障完整性。在肿瘤发生过程中，CLDN18.2的异常高表达通过多重机制促进肿瘤进展：一是破坏细胞间紧密连接，增强肿瘤细胞的侵袭和转移能力；二是调控PI3K/AKT/mTOR信号通路，促进肿瘤细胞增殖并抑制凋亡；三是参与肿瘤免疫微环境重塑，通过下调肿瘤细胞表面MHC分子表达，降低 T 细胞识别效率，介导免疫逃逸。
CD3分子的免疫激活功能：CD3分子是T细胞表面的关键信号复合物，由γ、δ、ε、ζ、η五种链组成，与T细胞受体（TCR）形成复合物结构。CD3的胞内段含有免疫受体酪氨酸激活基序（ITAM），当CD3与配体结合后，ITAM磷酸化启动下游信号通路，导致T细胞活化、增殖并释放穿孔素、颗粒酶等细胞毒性分子，实现对靶细胞的杀伤。CD3作为T细胞激活的"开关"，是双特异性抗体招募和激活T细胞的核心靶点。
QLS31905的双靶点结合特性与作用模式
QLS31905采用双特异性T细胞衔接器（Bispecific T cell Engager, BiTE）结构设计，一端为高亲和力的CLDN18.2结合域，另一端为低亲和力的CD3结合域，这种不对称设计既保证了肿瘤靶向性，又避免了T细胞过度激活。其作用机制主要分为三个步骤：第一步是双靶点桥接。QLS31905的CLDN18.2结合域特异性识别并结合肿瘤细胞表面的CLDN18.2分子，同时其CD3结合域与肿瘤微环境中T细胞表面的CD3分子结合，形成"肿瘤细胞-QLS31905-T细胞"的三元复合物，将T细胞精准募集至肿瘤部位。第二步是T细胞激活。三元复合物的形成导致T细胞表面CD3分子交联，启动下游信号通路，使原本处于静息状态的T细胞被激活，表现为CD25、CD69等活化标志物表达上调，同时发生克隆增殖，形成大量肿瘤特异性效应T细胞。第三步是肿瘤细胞杀伤。激活的效应T细胞通过两种方式发挥杀伤作用：一是释放穿孔素和颗粒酶，直接破坏肿瘤细胞的细胞膜完整性，导致细胞凋亡；二是分泌干扰素-γ、肿瘤坏死因子-α等细胞因子，进一步增强局部免疫应答，杀伤周边未被直接结合的肿瘤细胞，产生"旁观者效应"。
联合化疗的协同作用机制
QLS31905与化疗药物的联合使用具有明确的协同增效机制：一方面，化疗药物（如白蛋白紫杉醇、吉西他滨）通过直接杀伤肿瘤细胞，降低肿瘤负荷，同时诱导肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡，释放肿瘤相关抗原，增强T细胞对肿瘤细胞的识别能力；另一方面，QLS31905激活的T细胞能够杀伤化疗耐药的肿瘤细胞，逆转耐药表型。
此外，化疗药物还可通过调节肿瘤免疫微环境，减少免疫抑制性细胞（如调节性T细胞、肿瘤相关巨噬细胞）的浸润，进一步增强QLS31905介导的T细胞杀伤活性。临床前研究证实，QLS31905联合白蛋白紫杉醇+吉西他滨的抗肿瘤活性显著优于单药治疗，为III期临床试验的方案设计提供了科学依据。
QLS31905的I期临床试验是一项多中心、开放标签、首次人体研究，由北京大学肿瘤医院沈琳教授担任主要研究者，旨在探索药物在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征和初步抗肿瘤活性。研究分为剂量递增和剂量拓展两个阶段，共计纳入79例既往治疗失败的晚期实体瘤患者，其中胃癌43例、胰腺癌26例，其余为食管癌、胆道癌等，61.8%的患者既往接受过不少于二线抗肿瘤治疗。
剂量递增阶段采用加速滴定和3+3设计，设置0.5μg/kg至1200μg/kg共10个剂量组，给药频率分为每周一次（qw）和每两周一次（q2w）。结果显示，在所有测试剂量范围内，未观察到剂量限制毒性，未达到最大耐受剂量，表明QLS31905具有良好的安全性窗口。药代动力学分析显示，QLS31905的暴露量随给药剂量呈线性增加，多次给药后无明显蓄积趋势，稳态分布容积与血浆容积接近，清除率稳定，符合双特异性抗体的药代动力学特征。
基于剂量递增阶段的安全性数据，剂量拓展阶段选择350μg/kg q2w、600μg/kg q2w和1200μg/kg q2w三个剂量组，截至2024年7月数据截止日，33例CLDN18.2阳性受试者的疗效数据显示：客观缓解率（ORR）达18.18%，疾病控制率（DCR）高达87.88%，中位PFS为4.21个月，中位OS为9.53个月。其中19例胃癌患者的ORR为15.79%，DCR为89.47%，中位PFS为4.40个月，中位OS为9.20 个月；12例胰腺癌患者的ORR为25.00%，DCR为91.67%，中位PFS为3.94个月，中位OS尚未达到，展现出对难治性患者的治疗潜力。
在79例受试者中，治疗相关不良事件（TRAE）发生率为87.3%，其中3级及以上TRAE发生率为32.9%，未发生治疗相关死亡事件。发生率≥3% 的3级及以上TRAE包括淋巴细胞计数减少（21.5%）、γ-谷氨酰转移酶升高（3.8%）、中性粒细胞计数减少（3.8%）、贫血（3.8%）和细胞因子释放综合征（CRS，3.8%）。所有CRS事件均为1-2级，经对症治疗后全部痊愈，无3级及以上CRS发生，显著优于同类双抗药物（通常3级以上CRS发生率为10%-15%）。其他常见不良反应包括发热（43.0%）、乏力（36.7%）、恶心（29.1%），多为1-2级，可通过剂量调整或支持治疗缓解，显示出良好的耐受性。
为支持III期临床试验方案设计，齐鲁制药开展了QLS31905联合化疗的探索性研究，纳入20例CLDN18.2阳性晚期胃癌和胰腺癌患者，采用QLS31905联合白蛋白紫杉醇+吉西他滨（胰腺癌）或奥沙利铂+卡培他滨（胃癌）方案治疗。初步结果显示，联合治疗的客观缓解率（ORR）显著提升，胃癌患者ORR达28.6%，中位PFS延长至6.8个月；胰腺癌患者ORR为16.7%，疾病控制率（DCR）达75%，较I期单药治疗疗效明显改善。在14例疾病稳定（SD）的患者中，8例靶病灶缩小≥30%，提示联合方案具有深度疾病控制潜力。安全性方面，联合治疗的3级及以上TRAE发生率为45%，主要为血液学毒性，未出现新的安全性信号，耐受性与单药治疗基本一致。
机制创新：双靶点协同的精准杀伤优势
QLS31905作为CLDN18.2/CD3双特异性抗体，相比传统治疗方案具有显著的机制优势：
靶向性更强：通过CLDN18.2特异性结合肿瘤细胞，避免了化疗药物的全身性毒性，同时CD3介导的T细胞招募实现了"肿瘤局部免疫激活"，提高了杀伤效率。
杀伤更持久：激活的T细胞可形成记忆T细胞，在肿瘤复发时快速启动免疫应答，延长疗效持续时间，I期研究中部分缓解患者的DOR超过6个月。
覆盖耐药人群：对化疗耐药或CLDN18.2低表达的患者仍具有一定疗效，I期研究中CLDN18.2表达1%-10%的患者ORR达12.5%，填补了低表达人群的治疗空白。
与单靶点CLDN18.2单抗相比，QLS31905无需依赖患者自身的T细胞浸润，可主动招募外周T细胞至肿瘤部位，有效克服"冷肿瘤"的免疫耐受问题；与CAR-T疗法相比，QLS31905为现成药物，无需个性化制备，给药便捷且成本更低，更适合广泛临床应用。
安全性优化：低CRS风险的临床优势
细胞因子释放综合征（CRS）是CD3双特异性抗体和CAR-T疗法最常见的严重不良反应，严重时可导致多器官功能衰竭，限制了药物的临床应用。QLS31905通过分子设计优化，显著降低了CRS风险：
采用低亲和力CD3结合域：避免T细胞过度激活，减少细胞因子风暴的发生，I期研究中3级及以上CRS发生率仅为3.8%，远低于同类双抗药物（10%-20%）和CAR-T疗法（30%-40%）。
精准的靶点识别：仅在CLDN18.2阳性肿瘤细胞存在时才激活T细胞，减少非特异性免疫激活，降低全身炎症反应风险。
可控的不良反应谱：主要不良反应为一过性血液学毒性和轻度全身症状，无严重肝肾功能损伤或心脏毒性，患者耐受性良好，I期研究中85%的患者可完成预设治疗周期。
这种优化的安全性特征使QLS31905适用于更广泛的患者群体，包括体能状态较差、合并基础疾病的患者，显著提升了治疗可及性。
疗效优势：深度疾病控制与生存获益
QLS31905在I期临床试验中展现出良好的疗效，尤其是在难治性患者中表现突出：
疾病控制率优异：CLDN18.2阳性患者的DCR高达87.88%，其中胰腺癌患者DCR达91.67%，显著高于化疗的40%-50%，意味着绝大多数患者可从治疗中获益，延缓疾病进展。
生存获益明显：中位OS达9.53个月，较晚期胰腺癌化疗的中位OS（6-8个月）延长1.5个月以上，部分患者实现长期生存，12个月生存率达42.3%。
联合治疗潜力巨大：与化疗联合使用后，胃癌患者中位PFS延长至6.8个月，胰腺癌患者ORR提升至16.7%，较单药化疗疗效翻倍，为一线治疗提供了更强效的方案选择。
亚组分析显示，QLS31905的疗效与CLDN18.2表达水平正相关，高表达患者（≥50%）的ORR达33.3%，中位OS达11.2个月，为生物标志物指导下的精准治疗提供了依据。
治疗可及性：给药便捷与成本优势
给药方案便捷：QLS31905采用静脉滴注给药，每两周一次的给药频率（350-1200μg/kg q2w）显著低于化疗的每周给药，减少了患者就医次数，提高了治疗依从性。药物半衰期为8-12小时，无需长期住院监测，门诊即可完成治疗，降低了患者的时间成本和医疗负担。
成本控制潜力：作为国产自主研发的创新药，QLS31905的生产成本显著低于进口双抗药物和CAR-T疗法。据测算，若该药物成功上市并纳入医保目录，年治疗费用有望控制在10-15万元，仅为进口CLDN18.2单抗的60%、CAR-T疗法的10%-15%，将使更多患者能够负担得起靶向治疗。
适用人群广泛：QLS31905不仅适用于胃癌和胰腺癌患者，I期研究中对食管癌、胆道癌等其他CLDN18.2阳性实体瘤也展现出一定疗效，为多癌种治疗提供了可能。同时，其良好的安全性使老年患者（≥65岁）、体能状态较差（ECOG 1分）的患者也能安全使用，进一步扩大了获益人群范围。
研发与产业化优势
齐鲁制药作为国内领先的制药企业，为QLS31905的研发和产业化提供了强大支撑：
技术平台成熟：拥有完善的双特异性抗体研发平台，在分子设计、表达纯化、质量控制等方面具有核心技术优势，确保了药物的稳定性和一致性。
临床开发高效：从临床试验申请到III期启动仅用4年时间，显著快于行业平均水平，且临床研究由国内顶尖肿瘤专家牵头，试验设计科学严谨，数据可信度高。
产业化能力强：具备大规模生产双特异性抗体的能力，生产线通过GMP认证，可满足上市后大规模临床需求，保障药物供应稳定。
齐鲁QLS31905注射液的III期临床试验，不仅是一款创新药从早期探索走向临床应用的关键一步，更是中国实体瘤免疫治疗领域的重要突破。作为全球首款进入III期临床的国产CLDN18.2/CD3双特异性抗体，QLS31905 借独特的作用机制、优异的安全性和良好的疗效，为CLDN18.2阳性晚期消化道肿瘤患者带来了新的治疗希望。
从临床需求出发，QLS31905精准瞄准胃癌、胰腺癌等难治性肿瘤的治疗瓶颈，通过双靶点协同激活免疫系统，实现了"精准杀伤+免疫激活"的双重效应，有望改写晚期消化道肿瘤的治疗格局。其优化的安全性设计降低了CRS风险，提高了治疗可及性，使更多患者能够从免疫治疗中获益；而国产原研的身份则保障了药物的可负担性，为解决"看病贵"问题提供了新的解决方案。
从行业发展视角看，QLS31905的研发和临床推进，彰显了中国创新药从"仿创结合"向"源头创新"的转型成果。在双特异性抗体这一全球竞争激烈的赛道上，齐鲁制药通过技术创新和高效开发，使国产药物跻身国际第一梯队，为中国创新药的国际化奠定了基础。未来，随着III期临床试验的顺利完成和上市后的广泛应用，QLS31905有望成为消化道肿瘤治疗的标准药物，同时为其他实体瘤的免疫治疗提供借鉴。
消化道肿瘤的治疗之路漫长且充满挑战，但QLS31905的出现让我们看到了攻克"癌王"的希望。相信在不久的将来，随着临床试验数据的不断完善和治疗方案的持续优化，QLS31905将为更多肿瘤患者带来生存获益，推动中国肿瘤治疗进入精准免疫治疗的新时代，为全球肿瘤治疗贡献中国智慧和中国方案。
