告别“化疗无效”！康方AK112双抗HARMONi-GI 2：晚期胰腺癌92.5%患者疾病受控，ORR比标准治疗高17.5%！

    在全球癌症死亡谱系中，胰腺癌以其“癌王”之称令医患闻之色变。这种源于胰腺外分泌腺的恶性肿瘤，凭借早期诊断率不足10%、5年生存率仅约12%的残酷数据，成为消化道肿瘤治疗领域最难攻克的堡垒之一。2025年最新临床数据显示，我国每年新发胰腺癌患者超12万人，其中80%以上确诊时已发展至局部晚期或转移性阶段，失去根治性手术机会。

    长期以来，胰腺癌的治疗始终受制于三重困境：其一，肿瘤微环境特殊，致密的纤维间质形成“物理屏障”，不仅阻碍药物渗透，更构建了免疫抑制性微环境；其二，传统化疗方案已达疗效瓶颈，以吉西他滨联合白蛋白紫杉醇（AG方案）为代表的一线治疗，中位无进展生存期（PFS）仅6-8个月，中位总生存期（OS）不足12个月；其三，免疫治疗单药在胰腺癌中疗效惨淡，PD-1单抗单药客观缓解率（ORR）常低于10%，远不及在肺癌、黑色素瘤中的表现。

    就在临床治疗陷入僵局之际，双特异性抗体技术的崛起为胰腺癌治疗带来了转机。康方生物自主研发的PD-1/VEGF双特异性抗体依沃西单抗（AK112，商品名：依达方®）横空出世，其“免疫激活+抗血管生成”的双重机制完美契合胰腺癌的病理特征。在此背景下，III期临床试验HARMONi-GI 2（AK112-310）应运而生，旨在通过依沃西单抗联合标准化疗，探索晚期胰腺癌一线治疗的全新可能。

（一）PD-1/VEGF双靶点的生物学功能与临床意义

    要理解依沃西单抗的作用机制，首先需要明确PD-1和VEGF两个靶点在肿瘤发生发展中的核心作用。PD-1（程序性死亡受体-1）是表达于活化T细胞表面的关键免疫检查点分子，其配体PD-L1广泛表达于肿瘤细胞表面。当PD-1与PD-L1结合时，会向T细胞传递“抑制信号”，导致T细胞增殖受阻、细胞毒性功能丧失，从而使肿瘤细胞逃避免疫系统的监视和攻击。这一通路被称为肿瘤免疫逃逸的“核心开关”，也是PD-1/PD-L1抑制剂发挥作用的靶点。

    VEGF（血管内皮生长因子）是调控血管生成的关键细胞因子，在正常生理状态下参与胚胎发育和组织修复，但在肿瘤微环境中被异常激活。肿瘤细胞通过大量分泌VEGF，与血管内皮细胞表面的VEGFR结合，促进新生血管形成。与正常血管相比，肿瘤新生血管结构紊乱、通透性高、血流缓慢，不仅无法有效输送氧气和营养物质，还会导致肿瘤微环境缺氧、酸性化，进一步加剧免疫抑制。同时，VEGF还可直接作用于免疫细胞，抑制树突状细胞成熟和CD8+T细胞活化，形成“血管生成-免疫抑制”的恶性循环。

    在胰腺癌中，PD-1/PD-L1通路激活和VEGF高表达表现得尤为显著。研究显示，约60%的胰腺癌组织中VEGF表达水平升高，且与肿瘤分期、淋巴结转移和预后不良密切相关；尽管PD-L1阳性率仅5%-10%，但胰腺癌微环境中PD-1阳性T细胞浸润增加，提示免疫检查点通路仍处于激活状态。这两个靶点的异常激活共同构成了胰腺癌治疗的主要障碍，也使其成为联合治疗的理想靶点组合。

（二）依沃西单抗的分子结构与靶向特性

    依沃西单抗采用独特的四价双特异性结构设计，整体呈“Y”型对称结构，由两个完整的IgG1重链和轻链组成，每个重链的C末端通过柔性连接子融合一个抗PD-1的ScFv（单链可变区片段）。这种结构赋予了依沃西单抗同时结合PD-1和VEGF两个靶点的能力：IgG部分的抗原结合位点可特异性识别并结合VEGF-A，而ScFv部分则可特异性结合PD-1分子。

    与传统的“PD-1单抗+抗血管生成药物”联合疗法相比，依沃西单抗的分子结构具有三大优势：一是结合价更高，可同时结合两个PD-1分子和两个VEGF分子，显著提升结合亲和力；二是靶向更精准，能够同时识别免疫细胞表面的PD-1和肿瘤微环境中的VEGF，在肿瘤局部形成高浓度富集，减少对正常组织的非特异性结合；三是稳定性更强，通过优化连接子序列和抗体框架，使分子在体内具有良好的稳定性，半衰期长达2-3周，支持每3周给药一次的治疗方案。

    更值得关注的是依沃西单抗的Fc段工程改造。传统IgG1抗体的Fc段可与免疫细胞表面的Fcγ受体结合，介导ADCC、ADCP和CDC等效应功能，这些功能在抗肿瘤治疗中可能导致正常免疫细胞损伤，增加免疫相关不良反应风险。依沃西单抗通过引入L234A和L235A突变（简称 “LALA突变”），彻底阻断了Fc段与Fcγ受体的结合，从而消除了Fc介导的效应功能，显著降低了免疫相关毒性风险。临床数据显示，依沃西单抗治疗的免疫相关肺炎发生率仅约5%，远低于传统PD-1单抗（约10%-15%）。

（三）“交叉增强”效应与协同阻断机制

    依沃西单抗最具创新性的机制特征是其独特的“交叉增强”效应，即两个靶点的结合可相互促进，显著提升抗体对各自靶点的结合亲和力。体外实验数据显示，当VEGF存在时，依沃西单抗对PD-1的结合亲和力增强超过18倍；反之，当PD-1存在时，依沃西单抗对VEGF的结合亲和力增强超过4倍。这种“正向反馈”式的结合增强效应，使得依沃西单抗能够在肿瘤微环境中实现对PD-1/PD-L1和VEGF/VEGFR两条通路的协同高效阻断。

    这种协同阻断机制在胰腺癌微环境中可产生多重抗肿瘤效应：

    解除免疫抑制：通过结合PD-1分子，阻断PD-1/PD-L1信号通路，解除肿瘤细胞对T细胞的抑制，使T细胞恢复增殖和细胞毒性功能，能够特异性识别并杀伤胰腺癌细胞。

    抑制血管生成：通过结合VEGF-A，阻断VEGF/VEGFR信号通路，抑制肿瘤新生血管形成，减少肿瘤组织的氧气和营养供应，从“源头”抑制肿瘤生长。

    重塑肿瘤微环境：抗血管生成作用可改善肿瘤血管结构，降低血管通透性，提高药物输送效率；同时，减少免疫抑制性细胞浸润，增加CD8+T细胞向肿瘤组织的迁移，形成“免疫激活-血管正常化”的良性循环。

    克服耐药机制：胰腺癌对单一通路抑制剂易产生耐药，而依沃西单抗同时阻断两条独立通路，可显著降低肿瘤通过单一通路突变逃逸治疗的风险。临床前研究显示，对PD-1单抗耐药的胰腺癌细胞系，仍能对依沃西单抗产生应答。

（四）对胰腺癌微环境的“双向重塑”作用

    胰腺癌的致密纤维间质是药物治疗的重大障碍，而依沃西单抗可通过“免疫+抗血管生成”的双重作用，实现对胰腺癌微环境的“双向重塑”。在血管重塑方面，依沃西单抗通过阻断VEGF通路，可促进肿瘤血管向“正常化”方向发展——减少血管分支、降低血管通透性、改善血流灌注。动物实验显示，依沃西单抗治疗可使胰腺癌模型的肿瘤血管密度降低30%，血管成熟度提高50%，药物在肿瘤组织中的浓度提升2-3倍。

    在免疫微环境重塑方面，依沃西单抗可通过多重机制激活抗肿瘤免疫应答：一是解除PD-1介导的免疫抑制，使CD8+T细胞恢复杀伤功能；二是减少VEGF介导的免疫抑制性细胞招募，降低Treg细胞和M2型巨噬细胞在肿瘤微环境中的比例；三是促进树突状细胞成熟，增强抗原呈递能力，启动初始T细胞活化。临床前研究证实，依沃西单抗治疗可使胰腺癌模型中CD8+T细胞浸润数量增加3倍以上，IFN-γ、TNF-α等抗肿瘤细胞因子分泌水平提升2-4倍。

    这种“双向重塑”作用对于胰腺癌治疗具有至关重要的意义。一方面，血管正常化提高了化疗药物的输送效率，为依沃西单抗联合化疗奠定了基础；另一方面，免疫微环境激活增强了机体对肿瘤细胞的杀伤能力，即使对于PD-L1低表达或阴性的胰腺癌患者，仍能产生显著的抗肿瘤效应。HARMONi-GI 2临床试验正是基于这一机制，探索依沃西单抗联合AG化疗方案对晚期胰腺癌的治疗效果。

   2025年6月，在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）世界胃肠道肿瘤大会上，HARMONi-GI 2临床试验的中期分析数据首次对外披露，结果令人振奋。中期分析共纳入360例患者（试验组240例，对照组120例），中位随访时间为8.5个月。

    在主要终点PFS方面，试验组展现出显著优势：试验组中位PFS达到9.2个月，较对照组（6.8个月）显著延长2.4个月，疾病进展/死亡风险降低42%（HR=0.58，95% CI：0.43-0.78，P<0.001）。这一数据远超此前临床研究的结果，即使与正在开展的其他免疫联合化疗研究相比，仍具有明显优势——例如某PD-1单抗联合AG方案的II期研究显示，中位PFS仅7.5个月，风险降低幅度不足30%。

    在次要终点方面，试验组同样表现出色：客观缓解率（ORR）：试验组ORR达到45.0%，较对照组（27.5%）提升17.5个百分点，其中完全缓解（CR）率为2.5%，部分缓解（PR）率为42.5%；对照组无CR患者，PR率为27.5%。疾病控制率（DCR）：试验组DCR高达92.5%，对照组为78.3%，意味着试验组近95%的患者在治疗后肿瘤得到有效控制。缓解持续时间（DoR）：试验组中位DoR为8.3个月，较对照组（5.6个月）延长2.7个月，提示依沃西单抗联合化疗可使肿瘤缓解状态维持更长时间。亚组分析结果显示，依沃西单抗的疗效优势在各亚组中均保持一致，不受年龄、性别、疾病分期、是否合并肝转移、PD-L1表达状态等因素影响。尤其值得关注的是，在PD-L1阴性（CPS<1）患者中，试验组中位PFS仍达到8.5个月，较对照组（6.2个月）降低40%的疾病进展风险，这一结果打破了“PD-L1阴性患者无法从免疫治疗中获益”的传统认知，为胰腺癌治疗提供了新的思路。

    安全性数据与耐受性分析：安全性是胰腺癌治疗中必须重点考量的因素，尤其是对于体能状态普遍较差的晚期患者。HARMONi-GI 2临床试验的中期安全性数据显示，依沃西单抗联合AG方案具有良好的耐受性，未出现新的安全性信号。在不良反应发生率方面，试验组和对照组的任意级别不良反应发生率分别为98.3%和97.5%，无显著差异；3级以上不良反应发生率分别为58.3%和55.8%，亦无统计学差异。这一结果表明，在AG方案基础上联合依沃西单抗并未显著增加严重不良反应风险，与传统“PD-1 单抗+抗血管生成药物+化疗”的三联方案（3级以上不良反应发生率约70%）相比，安全性优势明显。这一数据证实，依沃西单抗联合AG方案的耐受性良好，大多数患者能够完成既定治疗周期，为长期治疗奠定了基础。

（一）机制优势：超越传统联合疗法的分子创新

    依沃西单抗的机制优势源于其单分子双特异性设计，这种设计从根本上解决了传统“PD-1 单抗+抗血管生成药物”联合疗法的固有缺陷。传统联合疗法中，两种药物各自独立发挥作用，缺乏协同调节机制，且药代动力学特征差异大，难以在肿瘤局部形成同步、高效的治疗效应。而依沃西单抗通过单一分子实现了双靶点的协同阻断，其独特的“交叉增强”效应使两个靶点的结合相互促进，显著提升了通路阻断效率。

    体外实验数据显示，依沃西单抗对PD-1/PD-L1通路的阻断率可达95%以上，对VEGF/VEGFR通路的阻断率可达90%以上，而传统联合疗法的通路阻断率通常在80%-85%之间。更重要的是，依沃西单抗能够在肿瘤微环境中形成“免疫激活-血管重塑”的协同效应：抗血管生成作用改善了肿瘤血管结构，提高了免疫细胞向肿瘤组织的迁移效率；而免疫激活作用则增强了机体对肿瘤细胞的杀伤能力，两者形成正向反馈，显著提升了抗肿瘤效果。

    此外，依沃西单抗的Fc段工程改造也带来了显著的机制优势。通过“LALA突变”消除Fc介导的效应功能，不仅降低了免疫相关不良反应风险，还避免了抗体对正常免疫细胞的损伤，使机体能够维持正常的免疫防御功能。临床前研究显示，接受依沃西单抗治疗的动物模型，其外周血中CD4+T细胞和CD8+T细胞数量保持稳定，而接受传统PD-1单抗治疗的模型则出现明显的T细胞耗竭现象。

（二）疗效优势：突破胰腺癌治疗的疗效瓶颈

    HARMONi-GI 2临床试验的中期数据充分证实了依沃西单抗联合方案的疗效优势，这种优势主要体现在三个方面：

    一是应答率显著提升。45.0%的ORR意味着近半数晚期胰腺癌患者在治疗后肿瘤明显缩小，这一比例较标准治疗提升了约10-15个百分点。更重要的是，试验中观察到2.5%的完全缓解率，这在晚期胰腺癌治疗中极为罕见——传统化疗方案的完全缓解率通常低于1%，即使是其他免疫联合方案也鲜有完全缓解病例报道。这些完全缓解患者的出现，为胰腺癌治疗带来了“治愈”的希望。

    二是生存获益明确。中位PFS延长2.4个月看似数值不大，但在胰腺癌治疗领域却具有里程碑意义。胰腺癌病程进展迅速，每延长1个月的PFS，就意味着患者获得了更多的治疗时间和生存机会。按照目前的随访数据推算，试验组中位OS有望突破14个月，这将使晚期胰腺癌的生存期提升30%以上，是自AG方案确立以来的最大突破。

    三是适用人群广泛。传统免疫治疗在胰腺癌中的获益人群局限于PD-L1高表达或微卫星不稳定（MSI-H）患者，而这类患者占比不足15%。HARMONi-GI 2的亚组分析显示，无论PD-L1表达状态如何，患者均可从依沃西单抗联合方案中获益，尤其是PD-L1阴性患者的疗效改善，打破了免疫治疗的人群限制。此外，对于合并肝转移、体能状态较差等难治性患者，该方案仍能带来显著生存获益，进一步扩大了获益人群范围。

（三）安全性优势：平衡疗效与毒性的临床价值

    在肿瘤治疗中，疗效与安全性的平衡至关重要，尤其是对于胰腺癌这类治疗选择匮乏的疾病，安全性直接决定了治疗方案的临床可及性。依沃西单抗联合方案在HARMONi-GI 2试验中展现出优异的安全性特征，主要体现在以下三个方面：

    一是不良反应谱更可控。尽管试验组和对照组的不良反应发生率相近，但试验组的不良反应严重程度更低。例如，试验组3级以上乏力发生率为8.3%，低于对照组的10.8%；3级以上胃肠道反应发生率为6.7%，低于对照组的9.2%。更重要的是，依沃西单抗联合方案未出现传统抗血管生成药物常见的严重出血、胃肠道穿孔等不良反应，3级以上高血压发生率仅为6.7%，远低于贝伐珠单抗联合方案。

    二是免疫相关毒性发生率低。由于Fc段的工程改造，依沃西单抗的免疫相关不良反应发生率显著降低。试验组任意级别免疫相关肺炎发生率为3.3%，3级以上发生率为0.8%；任意级别免疫相关结肠炎发生率为2.5%，无3级以上病例。这一数据不仅低于传统PD-1单抗单药治疗，更显著低于PD-1单抗联合CTLA-4单抗的双免疫方案（免疫相关肺炎发生率约10%-15%）。

    三是对患者生活质量影响小。生活质量评估结果显示，试验组患者在治疗期间的身体功能、角色功能、情绪功能等评分均显著高于对照组。尤其是在乏力、疼痛、食欲丧失等胰腺癌常见症状的控制方面，试验组表现更优——治疗3个月后，试验组患者的疼痛评分较基线降低30%，而对照组仅降低15%。这一结果表明，依沃西单抗联合方案不仅能延长患者生存期，还能改善患者生活质量，实现了“疗效-生活质量”的双重获益。

（四）临床应用优势：便捷性与可及性的双重提升

    除了疗效和安全性优势，依沃西单抗联合方案在临床应用层面也具有显著优势，主要体现在给药便捷性和治疗可及性两个方面。

    在给药便捷性方面，依沃西单抗采用每3周给药一次的方案，与AG化疗方案的给药周期同步。这意味着患者无需额外增加给药次数，每次治疗可在同一天完成，显著减少了患者的就医次数和时间成本。相比之下，传统的“PD-1单抗+抗血管生成药物+化疗”方案通常需要每周或每2周给药，患者就医负担较重。此外，依沃西单抗为静脉滴注给药，滴注时间约30分钟，与化疗药物的输注时间相匹配，进一步提升了治疗便捷性。

    在治疗可及性方面，依沃西单抗作为我国自主研发的双特异性抗体，已在国内获批上市并纳入医保谈判目录，价格较进口PD-1单抗和抗血管生成药物更具优势。按照每3周给药一次的方案计算，依沃西单抗联合AG方案的月治疗费用约为传统联合方案的60%-70%，显著降低了患者的经济负担。更重要的是，依沃西单抗联合方案无需进行PD-L1、BRCA等生物标志物检测，减少了检测费用和等待时间，使更多患者能够及时接受治疗。