全球首款BCMA/GPRC5D/CD3三抗！齐鲁QLS4131注射液助力骨髓瘤，细胞失败后仍能完全缓解，重塑血液肿瘤治疗格局！

    近年来，靶向B细胞的生物制剂为SLE治疗带来了新的突破，但单一靶点药物仍面临部分患者应答不佳、疾病复发等问题。因此，研发能够更全面、精准清除异常B细胞的新型靶向药物，成为SLE治疗领域的重要研究方向。

    抗体药物的研发已从单克隆抗体、双特异性抗体逐步向多特异性抗体演进。单克隆抗体具有特异性强、毒性低等优势，但在面对复杂疾病时，单一靶点的局限性日益凸显；双特异性抗体通过同时结合两个靶点，实现了对疾病机制的更精准干预，但其覆盖范围仍有限制。

    三特异性抗体作为下一代抗体药物的代表，能够同时识别三个不同的靶点，通过多靶点协同作用，实现更高效的疾病干预。在肿瘤治疗中，三特异性抗体可同时靶向肿瘤细胞表面的两个抗原和免疫细胞表面的激活分子，一方面增强对肿瘤细胞的识别特异性，避免脱靶效应；另一方面高效激活机体自身的免疫杀伤功能，实现对肿瘤细胞的精准清除。这种“双靶点识别+免疫激活”的协同机制，能够有效克服单一靶点药物的耐药问题，显著提升治疗效果。

    在自身免疫性疾病治疗中，三特异性抗体可通过同时识别异常免疫细胞表面的多个抗原，实现对致病细胞的精准靶向清除，同时避免对正常免疫细胞的损伤，从而在控制疾病进展的同时，保留机体的正常免疫功能。齐鲁制药敏锐洞察到三特异性抗体的技术优势与临床价值，聚焦BCMA、GPRC5D、CD3三个关键靶点，成功研发出QLS4131注射液，为血液肿瘤与自身免疫性疾病的治疗提供了全新的解决方案。

    QLS4131注射液的创新之处在于其独特的三重靶向设计，通过同时结合BCMA、GPRC5D和CD3三个关键靶点，构建“肿瘤细胞识别-免疫细胞激活-靶向杀伤”的完整作用链条。三个核心靶点的生物学特性为QLS4131的治疗效果提供了坚实的理论基础：

    BCMA（浆细胞成熟抗原）：BCMA是肿瘤坏死因子受体超家族成员，主要表达于成熟B细胞和浆细胞表面，在多发性骨髓瘤细胞中的表达率超过90%，是MM治疗的理想靶点。BCMA在正常组织中的表达极少，具有高度的肿瘤特异性，这使得靶向BCMA的药物能够精准识别肿瘤细胞，减少对正常组织的损伤。此外，BCMA与B细胞的成熟、存活密切相关，通过靶向BCMA可直接抑制肿瘤细胞的生存信号，促进其凋亡。

    GPRC5D（孤儿G蛋白偶联受体）：GPRC5D是一种在多发性骨髓瘤细胞表面高表达的孤儿受体，其表达独立于BCMA。研究发现，约80%以上的MM患者肿瘤细胞表达GPRC5D，且在BCMA表达缺失或低表达的肿瘤细胞中，GPRC5D仍能稳定表达。这一特性使得GPRC5D成为弥补BCMA靶向治疗短板的重要靶点，两者联合可显著扩大肿瘤细胞的覆盖范围。此外，GPRC5D在自身免疫性疾病中异常活化的B细胞表面也有表达，为其跨适应症应用提供了可能。

    CD3（T细胞表面抗原）：CD3是T细胞表面的关键分子，与T细胞受体（TCR）形成复合物，在T细胞活化过程中发挥核心作用。CD3的胞内段含有免疫受体酪氨酸激活基序（ITAM），当CD3与抗体结合后，可启动下游信号通路，激活T细胞的细胞毒性功能，使其释放穿孔素、颗粒酶等细胞毒性物质，特异性杀伤靶细胞。CD3作为免疫激活的“开关”，是连接肿瘤识别与免疫杀伤的关键纽带。

    三重靶向的协同作用机制：QLS4131注射液通过基因工程技术构建，其分子结构具有三个独立的抗原结合域，分别特异性识别BCMA、GPRC5D和CD3，三者协同作用形成高效的免疫杀伤机制，具体过程如下：

    双靶点精准识别肿瘤细胞/异常B细胞：QLS4131的两个抗原结合域分别与肿瘤细胞（或SLE患者异常B细胞）表面的BCMA 和 GPRC5D 结合。这种双靶点结合模式具有两大优势：

    显著提升识别特异性：BCMA和GPRC5D在肿瘤细胞/异常B细胞表面的共表达或单独表达，使得QLS4131能够精准区分靶细胞与正常细胞，避免因单一靶点识别导致的脱靶效应，降低治疗相关不良反应。

有效覆盖耐药细胞：对于因BCMA表达缺失而对BCMA靶向药物耐药的肿瘤细胞，QLS4131可通过结合GPRC5D实现有效识别；同理，对于GPRC5D低表达的细胞，BCMA结合域可发挥作用。这种“双保险”设计，从根本上克服了单一靶点药物因抗原丢失导致的耐药问题。

    临床前研究证实，QLS4131对BCMA单阳性、GPRC5D单阳性以及双阳性的肿瘤细胞均具有高度亲和力，结合能力显著优于同类单靶点或双靶点药物。

    免疫突触形成与T细胞激活：当QLS4131同时结合肿瘤细胞/异常B细胞表面的BCMA/GPRC5D和T细胞表面的CD3后，会在靶细胞与T细胞之间形成稳定的“免疫突触”。这一结构的形成具有关键意义：

    拉近细胞距离：免疫突触将T细胞与靶细胞紧密连接，确保T细胞释放的细胞毒性物质能够精准作用于靶细胞，避免对周围正常细胞造成损伤。

    启动T细胞活化信号：CD3结合域与T细胞表面CD3的结合，可触发ITAM磷酸化，启动下游信号传导，使T细胞从静息状态被激活，分化为细胞毒性T淋巴细胞（CTL）。

    增强T细胞杀伤活性：临床前数据显示，QLS4131激活的T细胞毒性较传统双抗提升超过3倍，能够更高效地启动杀伤程序。

    靶细胞精准清除与免疫记忆形成：激活后的CTL通过两种方式实现对靶细胞的清除：

    直接杀伤：激活的T细胞释放穿孔素和颗粒酶，穿孔素在靶细胞膜上形成孔道，颗粒酶进入靶细胞内，启动凋亡信号通路，导致靶细胞凋亡。

    间接杀伤：激活的T细胞还可分泌干扰素-γ、肿瘤坏死因子-α等细胞因子，进一步增强局部免疫反应，招募更多免疫细胞参与肿瘤细胞/异常B细胞的清除。

    此外，在靶细胞清除过程中，部分T细胞会分化为记忆T细胞，当再次遇到表达BCMA或GPRC5D的靶细胞时，可快速启动免疫应答，实现对疾病的长期控制，降低复发风险。

    跨适应症作用的机制基础：QLS4131注射液不仅在多发性骨髓瘤治疗中展现出强大的抗肿瘤活性，还在系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病中具有潜在的治疗价值，其跨适应症作用的核心机制在于：

   共同靶点表达：BCMA和GPRC5D不仅在多发性骨髓瘤细胞表面高表达，也在SLE患者异常活化的B细胞表面表达，为QLS4131的靶向识别提供了分子基础。

    统一作用模式：无论是肿瘤细胞还是异常B细胞，QLS4131均通过“双靶点识别+T细胞激活”的模式，实现对致病细胞的精准清除，从源头上阻断疾病进展。

    免疫调节功能：QLS4131在清除异常细胞的同时，不会对正常免疫系统造成严重破坏，有助于恢复机体的免疫平衡，为自身免疫性疾病的长期控制提供保障。

    这种跨适应症的作用特性，使得QLS4131有望成为同时覆盖肿瘤与自身免疫性疾病的“重磅药物”，进一步扩大其临床应用价值。

    临床试验是评估创新药物疗效与安全性的核心环节。QLS4131注射液的临床试验涵盖了复发或难治性多发性骨髓瘤、系统性红斑狼疮等多个适应症，目前已公布的I期临床试验数据（截至2025年7月15日）充分展现了其优异的治疗效果和良好的安全性，为后续临床研究的推进奠定了坚实基础。

    多发性骨髓瘤I期临床试验（NCT06500507）关键数据该试验是一项评价QLS4131在RRMM患者中安全性、耐受性、药代动力学、免疫原性及初步有效性的 I 期临床研究，采用剂量递增设计，分为静脉注射（IV）和皮下注射（SC）两种给药方式。给药方案：静脉注射剂量从0.06µg/kg递增至30µg/kg，每周一次（QW）；皮下注射剂量从30µg/kg递增至600µg/kg，每两周一次（Q2W）。剂量预处理：患者在首次目标剂量（从3µg/kg剂量水平开始）之前，接受1或2次递增剂量（SUD），以减轻细胞因子释放综合征（CRS）的发生风险。截至2025年7月15日，共有20名患者入组并接受治疗，其中17名患者接受静脉注射治疗，3名患者接受皮下注射治疗。患者中位年龄为59岁，中位既往治疗线数为3；64.7%的患者曾接受过3线及以上治疗，35%的患者曾接受过干细胞移植；部分患者既往接受过BCMA靶向治疗（包括CAR-T/CAR-NK治疗）且治疗失败，属于极高难度的治疗人群。

有效性数据：高缓解率与深度缓解特征

    临床试验结果显示，QLS4131在RRMM患者中展现出显著的抗肿瘤活性，且疗效随剂量升高呈现明显的剂量依赖性：总体客观缓解率（ORR）：在15名接受静脉注射治疗且符合反应评估标准的患者中，ORR达到60%，其中≥非常好的部分缓解（VGPR）率为40%。这一数据在经过多线治疗的RRMM患者中表现突出，显著优于传统治疗方案。高剂量组疗效突破：在30µg/kg静脉注射剂量组中，所有患者均达到VGPR及以上缓解，展现出“全人群缓解”的优异效果，表明在适宜剂量下，QLS4131能够实现深度且全面的肿瘤控制。耐药患者应答显著：在10µg/kg静脉注射剂量组中，2名既往接受过BCMA靶向CAR-T/CAR-NK治疗失败的患者，分别达到严格意义上的完全缓解（sCR）和部分缓解（PR）。这一结果证实，QLS4131能够有效克服BCMA靶向治疗的耐药性，为这类无药可医的患者提供了新的治疗选择。缓解持续时间：截至数据cutoff日期，多数缓解患者的疗效仍在持续，尚未达到疾病进展终点，初步显示出QLS4131具有持久的抗肿瘤活性。

安全性与耐受性数据

    QLS4131的安全性表现优异，总体耐受性良好，未出现严重影响治疗的毒副作用：无剂量限制毒性（DLT）：在所有测试剂量水平下，均未观察到剂量限制毒性反应，表明患者对QLS4131的耐受性较高，为后续剂量递增研究提供了安全基础。未达到最大耐受剂量（MTD）：截至目前，临床试验尚未达到QLS4131的最大耐受剂量，提示其在更高剂量下可能具有更强的疗效，且安全性仍有保障。常见治疗相关不良事件（TRAE）：最常见的不良反应为血细胞减少和细胞因子释放综合征（CRS），其中CRS的总体发生率为80%。但值得注意的是，QLS4131引发的CRS多为1-2级轻度反应，无严重CRS发生，且通过剂量预处理和对症治疗可快速缓解，未导致治疗中断。无免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）：ICANS是免疫治疗中较为严重的神经系统不良反应，而QLS4131治疗组中未出现任何ICANS病例，显著降低了治疗的神经毒性风险。靶器官毒性低：未观察到严重的肝肾功能损伤、心血管系统异常等靶器官毒性反应，进一步证实了QLS4131的安全性优势。

    2025年5月，QLS4131注射液获得国家药品监督管理局药品审评中心批准，开展针对系统性红斑狼疮的Ib期临床试验（登记号：CTR20252068）。该试验为单臂试验，旨在评估QLS4131在SLE患者中的安全性、耐受性及初步有效性。虽然完整的临床试验数据尚未公布，但基于其在多发性骨髓瘤治疗中展现的良好安全性和靶向清除异常B细胞的作用机制，QLS4131在SLE治疗中具有巨大的潜力。前期研究表明，QLS4131能够精准识别并清除SLE患者体内异常活化的B细胞，减少自身抗体产生，从而减轻炎症反应和器官损伤。

典型临床案例解析

    案例一：BCMA CAR-T治疗失败的 RRMM患者的完全缓解

    患者男性，62岁，确诊多发性骨髓瘤5年，既往接受过4线治疗，包括硼替佐米联合地塞米松化疗、来那度胺维持治疗、自体干细胞移植，以及BCMA靶向CAR-T治疗，但CAR-T治疗后仅维持部分缓解（PR）6个月，疾病再次进展。入组QLS4131注射液I期临床试验，采用10µg/kg静脉注射，每周一次给药方案。在首次给药前接受1次剂量预处理，未出现明显CRS反应。治疗1个周期后，患者的血清M蛋白水平较基线下降50%以上，骨髓中浆细胞比例从28%降至12%；治疗3个周期后，血清M蛋白完全消失，骨髓中异常浆细胞比例＜5%，达到严格意义上的完全缓解（sCR）；治疗6个周期后，患者的各项临床指标均维持在正常水平，未出现疾病进展迹象，且未发生严重不良反应，生活质量显著改善。

    该案例充分证实，QLS4131能够有效克服BCMA靶向治疗的耐药性，为CAR-T治疗失败的RRMM患者提供了全新的治疗希望，且安全性良好，不影响患者的生活质量。

案例二：多线治疗后复发的RRMM患者的深度缓解

    患者女性，55岁，确诊多发性骨髓瘤3年，既往接受过3线治疗，包括VRD方案（硼替佐米+来那度胺+地塞米松）、Dara-Rd方案（达雷妥尤单抗+来那度胺+地塞米松），疾病多次复发，且对多种药物产生耐药性，入组时骨髓中浆细胞比例为35%，伴有严重的骨痛和贫血症状。

    入组QLS4131注射液I期临床试验，采用30µg/kg静脉注射，每周一次给药方案。首次给药后出现1级CRS，表现为低热、乏力，经对症治疗后24小时内缓解。治疗2个周期后，患者的骨痛症状明显减轻，血红蛋白水平从85g/L升至110g/L；治疗4个周期后，骨髓中浆细胞比例降至3%，血清M蛋白完全转阴，达到非常好的部分缓解（VGPR）；治疗8个周期后，患者的贫血症状完全消失，能够正常生活和活动，未出现疾病进展，不良反应仅为轻度血细胞减少，经支持治疗后可快速恢复。该案例显示，QLS4131对多线治疗后复发的耐药性RRMM患者仍具有显著疗效，能够快速改善患者的临床症状，实现深度缓解，且不良反应可控，为这类预后恶劣的患者带来了长期生存的可能。

机制创新：三抗设计引领靶向治疗新方向

    QLS4131注射液的核心优势在于其全球领先的BCMA/GPRC5D/CD3三特异性抗体设计，相较于传统单克隆抗体、双特异性抗体及其他治疗手段，具有显著的机制优势：双靶点覆盖，克服耐药难题：通过同时靶向BCMA和GPRC5D两个独立表达的靶点，QLS4131能够有效覆盖单靶点药物无法识别的肿瘤细胞，从根本上解决了因抗原丢失导致的耐药问题。临床前数据证实，QLS4131对BCMA单阳性、GPRC5D单阳性及双阳性肿瘤细胞的清除率均达到90%以上，而传统BCMA单靶点药物对GPRC5D 单阳性细胞的清除率不足30%。三重协同作用，提升杀伤效率：QLS4131将肿瘤细胞识别与免疫激活有机结合，通过免疫突触的形成，实现T细胞与肿瘤细胞的精准对接，显著提升T细胞的杀伤活性。临床前研究显示，QLS4131的肿瘤细胞裂解率达到98.7%，较同类双抗药物提升超过40%。高特异性与低脱靶效应：BCMA和GPRC5D在正常组织中的表达极低，而CD3仅表达于T细胞表面，这种靶点表达的特异性使得QLS4131能够精准识别靶细胞，避免对正常组织造成损伤，显著降低脱靶效应引发的不良反应。

疗效优势：高缓解率与深度缓解的双重保障

    相较于现有治疗方案，QLS4131注射液在疗效方面展现出明显优势，主要体现在以下几个方面：更高的客观缓解率：在RRMM患者中，QLS4131的客观缓解率达到60%，30µg/kg剂量组的缓解率更是达到100%，显著高于传统化疗方案（ORR约20%-30%）和部分双特异性抗体药物（ORR约40%-50%）。更深的缓解深度：30µg/kg剂量组所有患者均达到VGPR及以上缓解，部分患者实现sCR，而深度缓解是改善患者预后、延长生存期的关键因素。对耐药患者的卓越疗效：QLS4131对 BCMA靶向治疗（包括CAR-T）失败的患者仍具有显著疗效，填补了耐药患者治疗的空白，为这部分无药可医的患者提供了新的生存希望。持久的疗效持续时间：初步临床试验数据显示，QLS4131的缓解持续时间较长，多数患者在治疗后未出现疾病进展，有望显著延长患者的无进展生存期和总生存期。

安全性优势：低毒性与高耐受性的临床保障

    QLS4131注射液在安全性方面的表现同样突出，为其临床应用提供了坚实保障：无严重剂量限制毒性：在所有测试剂量下均未观察到DLT，未达到MTD，表明患者对药物的耐受性高，用药安全窗口宽。轻度且可控的CRS反应：虽然CRS发生率为80%，但多为1-2级轻度反应，无严重CRS发生，且通过剂量预处理和对症治疗可快速缓解，与同类药物相比，CRS的严重程度显著降低。无ICANS风险：免疫效应细胞相关神经毒性综合征是免疫治疗中严重的不良反应，QLS4131治疗组未出现任何ICANS病例，显著提升了治疗的安全性。GPRC5D 相关不良反应发生率低：与竞争对手（如强生 JNJ-79635322）相比，QLS4131的GPRC5D相关不良反应发生率更低，进一步降低了患者的治疗负担。靶器官毒性低：未观察到严重的肝肾功能损伤、心血管系统异常等靶器官毒性，长期治疗的安全性有保障。

给药优势：便捷方案提升患者依从性

    QLS4131注射液的给药方案具有显著的便捷性，能够有效提升患者的治疗依从性：给药频率低：静脉注射方案为每周一次，皮下注射方案为每两周一次，相较于部分需要每日给药或每周多次给药的治疗方案，极大地减少了患者的就医次数和用药负担。给药方式灵活：支持静脉注射和皮下注射两种给药方式，可根据患者的身体状况和治疗需求进行选择，为不同患者提供个性化的治疗方案。剂量调整便捷：基于良好的安全性数据，QLS4131的剂量调整空间较大，医生可根据患者的疗效和耐受性灵活调整给药剂量，实现精准治疗。

跨适应症潜力：拓展治疗边界，惠及更多患者

    QLS4131注射液的跨适应症潜力是其重要的优势之一，能够显著拓展其临床应用边界：已覆盖的适应症：目前已开展针对复发或难治性多发性骨髓瘤、系统性红斑狼疮的临床试验，两个适应症均为严重威胁人类健康的重大疾病，患者群体庞大，临床需求迫切。潜在适应症拓展：基于其作用机制，QLS4131还有望拓展至其他与B细胞异常活化相关的疾病，如其他类型的血液肿瘤（如淋巴瘤）、自身免疫性疾病（如类风湿关节炎、干燥综合征等），未来的临床应用前景广阔，有望惠及更多患者。

    齐鲁QLS4131注射液的研发与临床试验进展，是中国创新药研发领域的重要里程碑，更是全球血液肿瘤与自身免疫性疾病治疗领域的重大突破。作为全球领先的BCMA/GPRC5D/CD3三特异性抗体，QLS4131凭借其独特的三重靶向作用机制、优异的疗效数据、良好的安全性和便捷的给药方案，为复发或难治性多发性骨髓瘤、系统性红斑狼疮等疾病患者带来了全新的治疗希望，有望重塑相关疾病的治疗格局。

    QLS4131的成功，离不开齐鲁制药对临床需求的深刻洞察、对创新技术的持续探索和对研发质量的严格把控。作为中国创新药研发的领军企业，齐鲁制药始终以“科技引领、服务民生”为使命，致力于研发出更多具有自主知识产权的创新药物，为解决临床未被满足的需求提供中国方案。

    展望未来，随着QLS4131临床试验的不断推进和上市后的广泛应用，其临床价值将得到进一步验证，有望惠及全球更多患者。同时，QLS4131的研发经验也将为多特异性抗体药物的发展提供重要借鉴，推动更多创新药物的涌现，为人类健康事业的进步作出更大贡献。

    在医学创新的道路上，每一款创新药物的诞生都是对生命的敬畏与守护。齐鲁QLS4131注射液的出现，让我们看到了精准医疗的巨大潜力，也让我们坚信，通过持续的科技创新，终将攻克更多疑难疾病，为人类带来更长久、更健康的生命旅程。