癌王“胰腺癌”迎来新克星！齐鲁QLS31905注射液III期启动，CLDN18.2双抗精准狙击肿瘤！多线失败87.88%控制率！

    消化道恶性肿瘤已成为全球癌症相关死亡的主要原因之一，其中胃癌和胰腺癌因其高发病率、低生存率的特点，被称为“消化道肿瘤双煞”。世界卫生组织数据显示，2022年全球胃癌新发病例超110万，死亡病例达76.8万，中国贡献了全球近50%的新发病例和死亡病例；而胰腺癌更以7.2%的5年生存率稳居“癌王”宝座，全球每年新增病例约49万，晚期患者中位生存期不足1年。

    临床治疗中，消化道肿瘤面临多重困境：早期症状隐匿导致80%患者确诊时已属晚期，失去手术根治机会；传统化疗药物虽能短期控制病情，但耐药性频发且毒副作用显著，以胰腺癌一线标准治疗方案“白蛋白紫杉醇+吉西他滨”为例，其客观缓解率（ORR）仅约20%，中位无进展生存期（PFS）不足4个月；免疫检查点抑制剂在微卫星稳定型（MSS）消化道肿瘤中疗效有限，仅约5%患者能从中获益，存在巨大的临床未满足需求。

    Claudin18.2（CLDN18.2）的发现为消化道肿瘤精准治疗带来转机。作为紧密连接蛋白家族成员，CLDN18.2在正常组织中仅低水平表达于分化成熟的胃黏膜上皮细胞，且被细胞膜紧密包裹，难以被药物接触；而在病理状态下，其表达调控机制异常激活，在80%的胃肠道腺瘤、60%的胰腺肿瘤中呈现高表达，成为肿瘤细胞的“特异性标签”。

    这一独特的表达特征使CLDN18.2成为理想的治疗靶点：一方面，高表达率覆盖了大量消化道肿瘤患者，具备广泛应用前景；另一方面，正常组织低表达特性降低了脱靶毒性风险。2020年以来，CLDN18.2靶向药物研发进入爆发期，涵盖单克隆抗体、双特异性抗体、抗体药物偶联物（ADC）等多种药物类型，但截至2025年，全球尚无CLDN18.2/CD3双抗药物获批上市，临床需求亟待满足。

    齐鲁制药自2018年起布局CLDN18.2靶向药物研发，基于双特异性抗体技术平台，成功开发出QLS31905注射液。作为自主研发的创新型双抗药物，其早期研发聚焦于解决传统免疫治疗在消化道肿瘤中的疗效瓶颈，通过双靶点结合机制实现“精准识别+免疫激活”的协同效应。

    2023年12月，QLS31905的I期临床初步结果在欧洲肿瘤内科学会免疫肿瘤学（ESMO Immuno-Oncology）大会公布，显示出良好的安全性和初步疗效信号；2025年6月，ASCO大会更新的I期数据进一步验证了其在多线治疗失败患者中的临床价值；基于这些积极结果，2025年7月，齐鲁制药正式启动QLS31905联合化疗一线治疗CLDN18.2阳性晚期胰腺癌的III期临床试验，成为全球首款进入III期阶段的CLDN18.2/CD3双抗疗法，标志着该领域研究进入关键突破期。

    QLS31905采用创新的非对称结构设计，将抗CD3单链抗体（ScFv）融合于抗CLDN18.2抗体的单条重链C末端，形成“Y”型结构的双功能分子。这种设计赋予药物两个关键特性：一是CLDN18.2结合域的高亲和力，确保对肿瘤细胞的精准识别；二是CD3结合域的适度亲和力（13.9nM），既能有效激活T细胞，又避免过度免疫反应导致的毒性风险。

    与传统单克隆抗体相比，这种双特异性结构突破了“单一结合”的局限，实现了“肿瘤识别-免疫募集-精准杀伤”的三步式作用模式。其分子结构如同“生物桥梁”，一端锚定肿瘤细胞表面的CLDN18.2抗原，另一端连接T细胞表面的CD3受体，强制拉近两种细胞的空间距离，为后续免疫激活创造条件。

    QLS31905的作用机制可分为四个关键步骤：精准识别：药物通过CLDN18.2结合域与肿瘤细胞表面抗原特异性结合，利用CLDN18.2在肿瘤组织中的高表达特性，实现对病变部位的靶向定位，减少对正常组织的损伤。T细胞募集：CD3结合域与肿瘤微环境中T细胞表面的CD3受体结合，将原本分散的T细胞定向招募至肿瘤细胞周围，改变肿瘤微环境中免疫细胞的分布格局。免疫突触形成：双靶点结合引发分子构象变化，促进T细胞与肿瘤细胞间形成稳定的“免疫突触”，这一结构是T细胞激活和细胞毒性释放的关键基础。肿瘤杀伤：免疫突触激活T细胞内的信号通路，促使其释放穿孔素、颗粒酶等细胞毒性分子，通过“打孔-降解”机制直接裂解肿瘤细胞；同时激活的T细胞可增殖形成记忆T细胞，实现对残留肿瘤细胞的持续监控与清除，降低复发风险。

    QLS31905联合化疗（白蛋白紫杉醇+吉西他滨）的协同作用体现在三个层面：微环境改善：化疗药物可减少肿瘤微环境中的免疫抑制细胞（如Treg细胞、M2型巨噬细胞），降低免疫检查点分子（PD-L1）的表达，为QLS31905招募的T细胞创造更适宜的杀伤环境。抗原释放：化疗诱导肿瘤细胞凋亡后，会释放大量肿瘤相关抗原（TAAs）和损伤相关分子模式（DAMPs），增强T细胞对肿瘤细胞的识别能力，扩大免疫杀伤效应。细胞周期同步：吉西他滨可将肿瘤细胞阻滞于S期，此时细胞表面CLDN18.2表达水平升高，提高QLS31905的靶向结合效率，实现“精准打击+周期调控”的双重效应。

    这种协同机制解决了单一治疗手段的固有缺陷：化疗弥补了免疫治疗起效较慢的不足，免疫治疗则克服了化疗易耐药的问题，形成“1+1>2”的治疗效果。

    Ib/II期扩展研究评估了QLS31905联合化疗的疗效与安全性，采用“QLS31905+白蛋白紫杉醇+吉西他滨”方案治疗胰腺癌，“QLS31905+奥沙利铂+卡培他滨”方案治疗胃癌，初步结果显示：胃癌患者中位PFS达6.8个月，ORR提升至28.6%，较单药治疗提高12.81个百分点；胰腺癌患者ORR为16.7%，DCR为75%，中位PFS较单纯化疗组延长1.2个月；联合治疗未新增严重不良反应，3级CRS发生率仍控制在5%以下，安全性与单药治疗一致。

    靶点选择性与安全性优势：QLS31905的核心优势之一是对CLDN18.2阳性细胞的高度选择性。临床前研究显示，其对CLDN18.2阴性细胞的结合率低于0.1%，这种特异性源于抗原结合域的精准设计，可最大限度减少对正常胃黏膜细胞的损伤，降低胃肠道不良反应风险。在毒性控制方面，该药展现出优化的安全性特征：CRS风险低：I期研究中3级以上CRS发生率仅3.8%，且全部恢复，显著低于同类CD3靶向双抗（通常>10%），这得益于其CD3结合域的适度亲和力设计，避免了T细胞过度激活；骨髓抑制可控：21.5%的患者出现3级淋巴细胞计数减少，但无4级事件发生，且未影响免疫治疗疗效，通过对症处理可快速恢复；器官毒性轻微：未观察到严重心脏、肺部或神经系统毒性，仅少数患者出现一过性肝功能指标升高，提示其全身耐受性良好。

    疗效优势与患者获益提升：相较于现有治疗手段，QLS31905在疗效上呈现多维度优势：对难治性肿瘤有效：在多线治疗失败的胰腺癌患者中，单药ORR达25%，而传统二线化疗ORR通常不足10%，显示出对耐药肿瘤的杀伤活性；疾病控制持久：87.88%的DCR意味着大多数患者可通过治疗实现病情稳定，中位PFS达4.21个月，较安慰剂组预期延长1.5-2个月；联合治疗增效显著：与化疗联用后，胃癌患者ORR从15.79%提升至28.6%，胰腺癌患者DCR维持在90%以上，体现了协同治疗的潜力；覆盖广谱患者：不仅对胃癌、胰腺癌有效，I期研究中胆道癌等其他CLDN18.2阳性肿瘤患者也观察到病情稳定案例，提示其可能适用于多种消化道肿瘤。

    给药便利性与可及性优势：QLS31905的药代动力学特征支持便捷的给药方案：其半衰期为8-12小时，采用每两周给药一次的模式，相较于每周给药的同类药物，可减少患者就医次数，提高治疗依从性。同时，该药为注射液剂型，制备工艺成熟，稳定性良好，便于临床储存和使用。在可及性方面，作为国产自主研发药物，QLS31905若成功获批，将打破进口药物的垄断格局，降低治疗成本。齐鲁制药完善的生产体系可保障规模化供应，结合医保准入谈判预期，有望让更多CLDN18.2阳性患者获得精准治疗机会。

    齐鲁QLS31905注射液的III期临床研究，既是CLDN18.2靶向治疗领域的里程碑事件，也是中国创新药研发实力的集中体现。从靶点发现到机制解析，从早期探索到III期布局，该药的研发历程印证了“精准医疗”理念在肿瘤治疗中的核心价值——通过对肿瘤特异性抗原的精准识别，实现“高效杀伤、低毒安全”的治疗目标。

    对于晚期消化道肿瘤患者而言，QLS31905带来的不仅是一种新的治疗选择，更是对抗“癌王”的希望之光。其独特的双靶点机制打破了传统治疗的局限，联合化疗的协同效应有望显著延长患者生存期；而优化的安全性设计，则让更多患者能够耐受并完成全程治疗。

    展望未来，随着III期临床试验的推进，我们期待QLS31905能够顺利取得阳性结果，早日获批上市，为CLDN18.2阳性肿瘤患者带来新生。同时，该药的研发经验也将为更多创新药物的开发提供借鉴，推动肿瘤治疗从“广谱杀伤”向“精准狙击”的深度转型，最终实现“让癌症成为可防可治的慢性病”的美好愿景。在这场与癌症的持久战中，每一款创新药物的诞生，都是人类向胜利迈出的坚实一步。