客观缓解率超82%，晚期宫颈癌患者的福音！泽璟ZG005的双靶点机制，破解免疫耐药难题，二线治疗PFS超11个月，碾压传统方案！

泽璟ZG005

    宫颈癌作为全球女性健康的“沉默杀手”，其发病率在女性恶性肿瘤中长期位居前列，每年全球新发病例超46万例，其中80%集中于发展中国家。尽管HPV疫苗接种与宫颈筛查的普及使部分地区发病率有所下降，但对于晚期复发或转移性宫颈癌患者，传统治疗手段仍面临疗效瓶颈。化疗联合贝伐珠单抗的标准方案客观缓解率（ORR）不足50%，且患者易出现耐药与严重不良反应，5年生存率仅维持在17%左右。

    在免疫治疗革新肿瘤治疗格局的背景下，单一免疫检查点抑制剂在宫颈癌中的响应率仍有限，亟需更高效的治疗策略。苏州泽璟生物自主研发的重组人源化抗PD-1/TIGIT双特异性抗体ZG005，作为全球率先进入临床研究的同靶点药物之一，凭借独特的双靶点协同机制，在2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的临床数据显示出突破性疗效，为宫颈癌患者带来了新的生存希望。

   肿瘤细胞可通过表达免疫检查点配体，与免疫细胞表面的检查点分子结合，形成“免疫刹车”，抑制免疫细胞的活化与杀伤功能。PD-1与TIGIT是免疫细胞表面最重要的两大检查点分子，二者在宫颈癌微环境中存在协同抑制作用。

    PD-1（程序性死亡受体-1）主要表达于活化的T细胞、B细胞与NK细胞表面，其配体PD-L1在宫颈癌组织中高表达。PD-1与PD-L1结合后，通过招募磷酸酶抑制T细胞受体（TCR）信号通路，抑制T细胞的增殖与细胞因子分泌，导致T细胞耗竭。TIGIT（T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白）则主要表达于效应T细胞与NK细胞表面，其配体PVR在肿瘤细胞与基质细胞中广泛表达。TIGIT与PVR结合后，可通过ITIM结构域传递抑制信号，同时竞争性结合PVR，阻断CD226介导的共刺激信号，双重抑制免疫细胞功能。

    在宫颈癌微环境中，PD-1与TIGIT的表达水平均显著升高，且二者共表达的T细胞比例与患者预后呈负相关。单一阻断PD-1仅能部分解除免疫抑制，而残留的TIGIT信号仍可抑制免疫细胞活化，导致治疗耐药。因此，同时阻断PD-1与TIGIT靶点，成为打破肿瘤免疫抑制的关键策略。

    ZG005采用重组人源化设计，通过基因工程技术将抗PD-1抗体片段与抗TIGIT抗体片段融合，形成可同时特异性结合PD-1与TIGIT的双特异性抗体。其分子结构具有高度稳定性与亲和力，可同时实现两大靶点的高效阻断。ZG005的作用机制主要包括三个核心环节：

    PD-1/PD-L1通路阻断：ZG005的PD-1结合域可特异性识别T细胞表面的PD-1分子，竞争性抑制PD-1与PD-L1的结合，解除PD-1通路介导的免疫抑制，促进T细胞的活化与增殖，恢复其肿瘤杀伤能力。

    TIGIT/PVR通路阻断：ZG005的TIGIT结合域可与T细胞及NK细胞表面的TIGIT结合，阻断TIGIT与PVR的相互作用，消除TIGIT介导的直接抑制信号。同时，释放的PVR可与免疫细胞表面的CD226结合，激活CD226共刺激信号通路，进一步增强免疫细胞活化。

    双靶点协同增效：PD-1与TIGIT的同时阻断可产生协同效应，不仅能激活T细胞，还能促进NK细胞的活化与增殖。NK细胞作为天然免疫的重要组成部分，可通过直接杀伤作用与抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC）清除肿瘤细胞，与T细胞形成“协同杀伤网络”，显著增强抗肿瘤免疫应答。

针对宫颈癌的免疫调控优势

    宫颈癌具有独特的免疫病理特征，HPV感染可诱导机体产生免疫应答，但肿瘤细胞通过多种机制逃避免疫监视。ZG005的作用机制恰好针对宫颈癌的免疫抑制特点：

    HPV相关抗原的免疫激活：HPV感染可产生E6、E7等肿瘤相关抗原，ZG005激活的T细胞可识别这些抗原，形成特异性免疫记忆，实现长期抗肿瘤效应。

    肿瘤微环境的重塑：ZG005可促进效应T细胞与NK细胞向肿瘤微环境浸润，同时减少调节性T细胞（Treg）与髓源性抑制细胞（MDSC）等免疫抑制细胞的比例，改善免疫微环境。

   克服PD-1抑制剂耐药：对于PD-1抑制剂治疗失败的患者，TIGIT表达升高是重要耐药机制之一，ZG005通过双靶点阻断可有效逆转这类耐药。

    ZG005的临床试验采用阶梯式研发策略，先后开展了单药治疗晚期实体瘤的I/II期研究（ZG005-001）、联合化疗治疗一线宫颈癌的I/II期研究（ZG005-003）等多项临床试验，其数据在2025年ASCO年会上的公布引发广泛关注。

单药治疗二线及以上宫颈癌：安全有效，突破耐药

    ZG005-001研究是一项剂量递增与队列扩展的I/II期临床试验，旨在评估ZG005单药治疗晚期实体瘤的安全性与有效性。其中宫颈癌队列共纳入55例二线及以上患者，按1:1随机接受10mg/kg Q3W或20mg/kg Q3W治疗，截至2024年12月5 日，该队列数据已成熟。

    有效性数据：在既往未接受过免疫检查点抑制剂治疗的患者中，20mg/kg剂量组（N=22）表现出优异的抗肿瘤活性：客观缓解率（ORR）：基于独立影像评估委员会（IRC）确认的ORR达40.9%，其中1例患者达到完全缓解（CR），8例患者达到部分缓解（PR）。疾病控制率（DCR）：达68.2%，意味着近70%的患者肿瘤得到有效控制。无进展生存期（PFS）：基于研究者评估，中位PFS已超过11个月，显著优于传统二线化疗的3-4个月。10mg/kg剂量组（N=23）的ORR为26.1%，DCR为56.5%，中位PFS为7.8个月，虽低于高剂量组，但仍优于现有治疗方案。亚组分析显示，无论PD-L1表达状态如何，患者均能从ZG005治疗中获益，其中PD-L1阳性患者ORR达52.4%，PD-L1阴性患者ORR仍达30.8%，提示ZG005可突破PD-L1表达限制。

    安全性数据：两组患者整体耐受性良好，未出现剂量限制性毒性（DLT）：治疗相关不良事件（TRAE）发生率：83.6%的患者发生 TRAE，绝大多数为1-2级，主要包括乏力（34.5%）、皮疹（21.8%）、甲状腺功能异常（18.2%）等。≥3级TRAE发生率：仅9.1%，主要为肺炎（3.6%）与结肠炎（1.8%），无4级及以上TRAE发生。治疗相关死亡：未发生因TEAE导致的死亡，也无患者因不良反应永久停药。

联合治疗一线宫颈癌：疗效倍增，安全性可控

    ZG005-003研究是一项评估ZG005联合紫杉醇及铂类±贝伐珠单抗治疗一线晚期宫颈癌的I/II期临床试验。截至2025年4月23日，共入组60例患者，其中I期剂量递增阶段完成13例，II期扩展阶段入组47例，按1:1随机接受10mg/kg Q3W或20mg/kg Q3W联合治疗，60.0% 的患者联合使用贝伐珠单抗。

    有效性数据：联合治疗方案展现出显著的疗效优势，尤其是 20mg/kg 剂量组：客观缓解率（ORR）：20mg/kg组（N=28）的未确认ORR高达82.1%，其中3例患者达到CR，20例患者达到PR；10mg/kg组（N=26）的未确认ORR为65.4%，1例患者达到CR，16例患者达到PR。疾病控制率（DCR）：两组DCR均接近97%，20mg/kg组为96.4%，10mg/kg组为96.2%，意味着几乎所有患者的肿瘤生长均得到有效控制。生存数据：截至数据cutoff日期，两组的中位PFS与中位缓解持续时间（mDoR）均尚未成熟，6个月PFS率分别为85.7%（20mg/kg组）与76.9%（10mg/kg组），提示联合治疗可带来长期获益。亚组分析显示，无论患者是否接受过贝伐珠单抗治疗、是否存在淋巴结转移或远处转移，均能从联合治疗中获益。其中，联合贝伐珠单抗的患者ORR达86.7%，未联合贝伐珠单抗的患者ORR为73.3%，显示出联合方案的广泛适用性。

    安全性数据：联合治疗的安全性与耐受性良好，未出现新的安全性信号：TRAE发生率：88.3%的患者发生TRAE，主要为1-2级，包括贫血（45.0%）、白细胞计数减少（38.3%）、恶心（33.3%）等，多数不良反应与化疗相关。3-4级TRAE发生率：45.0%的患者发生3-4级TRAE，主要为中性粒细胞计数减少（20.0%）、血小板计数减少（10.0%）等血液学毒性，经对症治疗后可恢复。免疫相关不良事件（irAEs）：发生率为18.3%，主要为甲状腺功能减退（8.3%）与皮疹（6.7%），无严重irAEs发生。治疗相关停药与死亡：两组均未发生任何与ZG005相关的永久停药或死亡事件。

其他适应症探索：广谱抗肿瘤潜力初显

    除宫颈癌外，ZG005在其他实体瘤中的临床试验也取得积极进展。ZG005-004研究评估了ZG005联合依托泊苷及顺铂（EP方案）治疗晚期神经内分泌癌的疗效与安全性，截至2025年1月10日，共纳入21例患者，其中66.7%存在肝转移，38.1%原发于胃肠道。在12例可评估疗效的患者中，ORR达50%，DCR达91.7%，其中4例患者达到确认的PR，5例患者达到SD。安全性方面，未观察到DLT，3例患者发生≥3级TRAE，仅1例免疫介导性肠炎与ZG005相关，显示出良好的安全性与耐受性。这些数据提示ZG005具有广谱抗肿瘤活性，未来有望在更多实体瘤领域开展探索。

疗效优势：从“部分缓解”到“深度缓解”

    与现有治疗方案相比，ZG005在疗效上实现了质的飞跃。在二线及以上宫颈癌治疗中，传统化疗的ORR通常低于15%，单药PD-1抑制剂的ORR约15%-20%，而 ZG005 20mg/kg单药治疗的ORR达40.9%，是传统方案的2-3倍，且中位PFS超过11个月，显著延长了患者的无进展生存期。

    在一线治疗中，ZG005联合化疗的ORR高达82.1%，远超标准方案（紫杉醇+铂类+贝伐珠单抗）的45%-50%。更值得关注的是，ZG005联合方案的DCR接近97%，意味着几乎所有患者均可从治疗中获益，这在晚期宫颈癌治疗中实属罕见。此外，ZG005对PD-L1阴性患者仍有疗效，突破了现有免疫治疗的生物标志物限制，扩大了获益人群。

安全性优势：精准靶向，毒性可控

    双特异性抗体的分子设计使其具有更高的靶向性，可减少对正常组织的损伤。ZG005单药治疗的≥3级TRAE发生率仅为9.1%，远低于传统化疗的60%以上，也低于部分PD-1抑制剂（约15%-20%）。在联合化疗时，3-4级TRAE发生率虽升至45.0%，但主要为化疗相关的血液学毒性，免疫相关不良事件发生率仅18.3%，且无严重irAEs发生。临床数据显示，ZG005未引起严重的肺炎、心肌炎等致死性irAEs，这可能与其精准的双靶点结合特性有关。此外，ZG005的不良反应多为1-2级，经对症治疗后可快速缓解，患者耐受性良好，有助于提高治疗依从性。

机制优势：双靶点协同，克服耐药

    ZG005的核心优势在于其独特的双靶点作用机制。与单一PD-1抑制剂相比，ZG005可同时阻断PD-1与TIGIT两大免疫检查点，不仅能解除T细胞的“双重刹车”，还能激活NK细胞，形成“T细胞+NK细胞”的协同杀伤网络，增强抗肿瘤免疫应答。对于PD-1抑制剂治疗失败的患者，TIGIT表达升高是重要耐药机制，ZG005通过双靶点阻断可有效逆转这类耐药。临床前研究显示，ZG005对PD-1抑制剂耐药的肿瘤模型仍有显著疗效，这为耐药患者提供了新的治疗选择。此外，ZG005可重塑肿瘤微环境，减少免疫抑制细胞浸润，为后续治疗奠定基础。

研发与可及性优势：国产创新，全球领先

    ZG005由我国企业自主研发，拥有全球自主知识产权，是全球率先进入临床研究的PD-1/TIGIT双特异性抗体之一。目前全球范围内尚未有同类机制药物获批上市，ZG005的研发进展处于国际第一梯队，有望实现“中国新”向“全球新”的突破。作为国产创新药，ZG005的生产成本相对较低，未来若成功上市，价格将更具优势，可提高药物可及性，惠及更多中国宫颈癌患者。此外，泽璟制药已建立完善的研发与生产体系，在江苏昆山、上海张江等地拥有GMP生产线，可为ZG005的产业化提供保障。