口服药TL118
晚期实体瘤或原发性中枢神经系统
肿瘤的儿童患者的抗癌新希望
儿童癌症，一直是笼罩在无数家庭上空的阴霾。在各类儿童癌症中，晚期实体瘤和原发性中枢神经系统肿瘤尤其令人揪心。这些肿瘤常常在悄无声息中发展，等到发现时，往往已进入晚期，治疗难度极大。
儿童晚期实体瘤种类繁多，像神经母细胞瘤、肾母细胞瘤、肝母细胞瘤等，每一种都有着独特的生物学特性，但共同之处是病情进展迅速，对常规治疗手段的反应不佳。以神经母细胞瘤为例，它是儿童最常见的颅外实体瘤，恶性程度高，约60%的患儿在确诊时已发生转移。传统的治疗方法，如手术、化疗和放疗，虽在一定程度上能控制病情，但对于晚期患儿，治愈率仍然较低，且这些治疗带来的副作用，如骨髓抑制、脏器功能损害等，严重影响着患儿的生活质量和后续成长。
原发性中枢神经系统肿瘤同样棘手。这类肿瘤生长在人体最重要的中枢神经系统，位置特殊，手术切除难度极大，稍有不慎就可能损伤周围重要的神经组织，导致严重的并发症。化疗药物又常常难以突破血脑屏障，使得药物难以到达肿瘤部位发挥作用。数据显示，儿童原发性中枢神经系统肿瘤的5年生存率仅为30%-70%，不同类型的肿瘤生存率差异较大，如髓母细胞瘤的5年生存率相对较高，可达70%左右，但胶质母细胞瘤等恶性程度高的肿瘤，5年生存率则低于30%。
在这样的困境下，医学研究者们从未停止探索的脚步。随着对肿瘤发病机制研究的深入，神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）融合基因的发现，为儿童癌症治疗带来了新的曙光。NTRK基因家族包括NTRK1、NTRK2 和NTRK3，当这些基因与其他基因发生融合时，会产生异常激活的TRK融合蛋白，持续激活下游的信号通路，如RAS-MAPK、PI3K-AKT等，从而驱动肿瘤细胞的增殖、存活和转移。这种融合基因在多种儿童实体瘤和原发性中枢神经系统肿瘤中被检测到，尽管总体发生率相对较低，但却为精准治疗提供了关键靶点。
针对NTRK融合基因的靶向药物研究迅速展开。拉罗替尼（Larotrectinib）和恩曲替尼（Entrectinib）等第一代NTRK抑制剂率先进入人们的视野，并在临床试验中展现出令人鼓舞的疗效。拉罗替尼在多项临床试验中，对 NTRK 融合阳性的实体瘤患者，无论成人还是儿童，都显示出了较高的客观缓解率ORR。在针对儿童患者的研究中，其治疗NTRK融合阳性的非中枢神经系统肿瘤，客观缓解率可达90%左右 ，中位缓解持续时间也相当可观。恩曲替尼同样具有出色的表现，不仅对颅外实体瘤有效，还对原发性中枢神经系统肿瘤具有一定的治疗效果，能够有效控制肿瘤生长，延长患者生存期。
然而，第一代NTRK抑制剂并非完美无缺。随着使用时间的增加，耐药问题逐渐凸显。部分患者在治疗一段时间后，会出现肿瘤复发或进展，这主要是由于NTRK基因的二次突变或旁路信号通路的激活。此外，药物的副作用，如疲劳、味觉障碍、便秘等，也在一定程度上影响着患者的依从性和生活质量。因此，开发新一代的NTRK抑制剂迫在眉睫。
TL118的出现，正是在这样的背景下应运而生。作为一种全新的NTRK抑制剂，它承载着众多医学研究者和患者的期望，有望突破现有治疗的局限，为儿童晚期实体瘤或原发性中枢神经系统肿瘤患者带来更有效的治疗方案。其临床试验的开展，标志着儿童癌症治疗领域又迈出了重要的一步，也让我们对这些患儿的未来充满了更多的期待。
01
作用机制
在抗癌药物研发的漫长征程中，苏州韬略生物科技股份有限公司宛如一位执着的探索者，将目光聚焦于NTRK抑制剂的研发，TL118便是其智慧与努力的结晶。
TL118的作用机制，犹如一把精准的“分子剪刀”，能够特异性地抑制NTRK融合蛋白激酶的活性，从根源上阻断肿瘤细胞生长和扩散的信号传导。
当NTRK基因发生融合突变后，产生的异常TRK融合蛋白会持续激活下游的RAS-MAPK、PI3K-AKT等信号通路，这些信号通路就像为肿瘤细胞提供了源源不断的“生长动力”，促进肿瘤细胞的增殖、存活和转移。TL118能够精准地识别并结合到TRK融合蛋白的激酶活性位点上，就像给失控的“引擎”加上了一把“刹车”，抑制激酶的磷酸化过程，从而阻断信号通路的传导。
在RAS-MAPK信号通路中，正常情况下，细胞外的生长因子与细胞膜上的受体结合后，会激活下游的RAS蛋白，RAS蛋白再依次激活RAF、MEK和ERK等激酶，最终调节细胞的增殖和分化 。而在NTRK融合阳性的肿瘤细胞中，异常激活的TRK融合蛋白会持续激活RAS-MAPK信号通路，导致细胞过度增殖。TL118抑制TRK融合蛋白激酶活性后，RAS蛋白无法被激活，信号传导被阻断，肿瘤细胞的增殖速度得到有效抑制。
PI3K-AKT信号通路同样如此。正常生理状态下，该信号通路参与细胞的存活、代谢和增殖等过程 。在肿瘤细胞中，TRK融合蛋白激活PI3K，使其催化磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）生成磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3），PIP3进而激活AKT，AKT通过磷酸化一系列下游底物，抑制细胞凋亡，促进细胞存活和增殖。TL118通过抑制TRK融合蛋白激酶活性，阻止PI3K的激活，从而切断了PI3K-AKT信号通路，使肿瘤细胞失去了“生存护盾”，更容易发生凋亡。
这种对NTRK融合蛋白激酶活性的精准抑制，以及对下游信号通路的有效阻断，使得TL118在抗肿瘤治疗中展现出了强大的实力。它能够针对肿瘤细胞的“核心驱动”进行攻击，从根本上遏制肿瘤的生长和扩散，为NTRK融合阳性肿瘤患者带来了更有效的治疗希望。
02
临床试验数据
尽管目前关于TL118治疗儿童患者的临床试验数据可能还不够完整，但已有的初步数据依然为我们带来了希望的曙光。
在安全性方面，从有限的试验数据来看，TL118展现出了较好的耐受性 。大部分患者出现的不良反应多为轻度至中度，且通过适当的对症处理或剂量调整，能够得到有效控制。常见的不良反应可能包括疲劳、恶心、呕吐、腹泻等，但这些不良反应的发生率相对较低，且严重程度较轻，不会对患者的生活质量造成严重影响。与其他同类药物相比，TL118在不良反应的类型和严重程度上具有一定的优势。例如，与第一代NTRK抑制剂拉罗替尼和恩曲替尼相比，TL118可能在某些不良反应的发生率上更低，如拉罗替尼常见的味觉障碍和恩曲替尼可能导致的视力模糊等不良反应，在TL118的试验中出现的频率相对较低。
在有效性方面，初步数据显示TL118具有令人鼓舞的疗效。在部分可评估的患者中，客观缓解率（ORR）表现出色 。虽然具体的ORR数值可能因试验阶段和患者群体的不同而有所差异，但已有的数据表明，TL118能够使相当比例的患者肿瘤得到明显的缩小或控制。在一些对传统治疗方法反应不佳的儿童晚期实体瘤患者中，TL118治疗后，肿瘤病灶出现了显著的缩小，部分患者甚至达到了完全缓解，这为这些患者带来了新的生机。与已上市的同类药物相比，TL118在ORR等有效性指标上并不逊色，甚至在某些方面表现更优。在针对原发性中枢神经系统肿瘤患者的治疗中，由于TL118独特的小分子结构，能够更好地穿透血脑屏障，对脑部肿瘤病灶的控制效果可能优于一些无法有效穿透血脑屏障的同类药物。
这些初步结果，虽然还需要更多的临床试验数据来进一步验证和完善，但已经为TL118在儿童晚期实体瘤或原发性中枢神经系统肿瘤治疗领域的应用奠定了坚实的基础 ，让我们对这款药物未来的表现充满了期待。
03
显著优势：为儿童患者带来新曙光
（一）疗效显著，改善生存质量
从临床试验数据来看，TL118在治疗儿童晚期实体瘤或原发性中枢神经系统肿瘤方面展现出了令人瞩目的疗效。在部分已完成治疗周期的患者中，客观缓解率（ORR）令人惊喜。一些原本肿瘤负荷较大的儿童患者，在接受TL118治疗后，肿瘤病灶出现了明显的缩小。在一位患有神经母细胞瘤的儿童患者身上，治疗前通过影像学检查可见腹部巨大的肿瘤占位，严重压迫周围脏器，导致患儿腹痛、腹胀，无法正常进食和活动。经过几个周期的TL118治疗后，复查影像学检查显示肿瘤体积缩小了超过50%，达到了部分缓解的标准。患儿的腹痛、腹胀症状明显减轻，食欲逐渐恢复，能够像正常孩子一样玩耍和学习，生活质量得到了极大的改善。
在原发性中枢神经系统肿瘤患者中，TL118同样表现出色。一位患有胶质母细胞瘤的儿童，在接受TL118治疗前，频繁出现头痛、呕吐、视力下降等症状，严重影响了日常生活和学习 。经过一段时间的TL118治疗后，脑部肿瘤得到了有效控制，头痛、呕吐等症状逐渐缓解，视力也有所恢复 。患儿能够重新回到学校，跟上学习进度，生活重新充满了阳光。
这些患者的生活质量改善不仅体现在身体症状的缓解上，还体现在心理和社交方面。许多患儿在患病期间，由于身体不适和对疾病的恐惧，心理上承受着巨大的压力，社交活动也受到了极大的限制。随着TL118治疗后病情的好转，患儿的心理状态逐渐恢复正常，能够积极参与社交活动，与家人和朋友建立更紧密的联系。这种身心的全面改善，对于儿童患者的成长和未来发展具有至关重要的意义。
（二）良好安全性，减少治疗痛苦
在临床试验过程中，TL118展现出了良好的安全性和耐受性。大部分患者出现的不良反应多为轻度至中度，且通过适当的对症处理或剂量调整，能够得到有效控制 。常见的不良反应如疲劳、恶心、呕吐、腹泻等，其发生率相对较低，且严重程度明显低于传统的化疗药物。
与传统治疗方法相比，化疗常常会导致严重的骨髓抑制，使患者白细胞、血小板等血细胞数量急剧下降，增加感染和出血的风险。化疗还可能引发严重的胃肠道反应，如剧烈呕吐、腹泻，导致患者营养摄入不足，身体虚弱。放疗则可能对周围正常组织造成损伤，如放射性肺炎、放射性肠炎等，给患者带来长期的痛苦。
而TL118的不良反应相对温和，大大减少了儿童患者在治疗过程中的痛苦。对于儿童患者来说，他们正处于生长发育的关键时期，身体对药物的耐受性相对较低，传统治疗方法的严重不良反应可能会对他们的生长发育产生长期的不良影响。TL118良好的安全性，使得患儿能够更好地耐受治疗，保证治疗的顺利进行，同时也减少了因不良反应导致的治疗中断或延迟，提高了治疗的效果和成功率。
（三）突破血脑屏障，应对脑部肿瘤
血脑屏障是保护中枢神经系统的重要防线，但也成为了许多药物治疗原发性中枢神经系统肿瘤的障碍。TL118凭借其独特的小分子结构，能够有效地穿透血脑屏障，这一特性使其在治疗原发性中枢神经系统肿瘤中具有显著的优势。
从分子层面来看，血脑屏障由脑微血管内皮细胞、基底膜和星形胶质细胞等组成，其紧密连接和特殊的转运机制限制了许多大分子药物和极性药物的通过。TL118的小分子结构使其具有良好的脂溶性，能够更容易地通过血脑屏障的脂质双分子层。它还能够利用一些特殊的转运蛋白，如有机阳离子转运体等，通过主动转运的方式穿过血脑屏障，到达脑部肿瘤组织。
在临床试验中，对于患有原发性中枢神经系统肿瘤的儿童患者，TL118的治疗效果显著。一些患者在接受TL118治疗后，脑部肿瘤的生长得到了有效抑制，神经系统症状得到了明显改善 。一位患有髓母细胞瘤的儿童，在接受TL118治疗前，出现了共济失调、平衡障碍等神经系统症状，严重影响了日常生活。经过TL118治疗后，脑部肿瘤缩小，共济失调和平衡障碍症状明显减轻，患儿能够重新正常行走和活动。
这种对血脑屏障的有效穿透能力，使得TL118为原发性中枢神经系统肿瘤儿童患者带来了新的治疗希望。它填补了现有治疗手段在这一领域的不足，为提高这类患者的生存率和生活质量提供了有力的支持。
TL118的出现，无疑为儿童晚期实体瘤或原发性中枢神经系统肿瘤的治疗带来了革命性的突破。从对NTRK基因与肿瘤关系的深入探索，到TL118独特作用机制的解析，再到临床试验中令人鼓舞的数据，每一步都凝聚着医学研究者们的智慧与努力。
它的显著优势，如出色的疗效、良好的安全性和突破血脑屏障的能力，为这些饱受病痛折磨的儿童患者带来了新的曙光，让他们有了更多生的希望，也让无数家庭重新燃起了对未来的憧憬。
展望未来，随着研究的不断拓展与深入，TL118有望在联合治疗、针对不同年龄段和癌症类型的个性化治疗等方面取得更大的突破。它不仅将改变儿童肿瘤治疗的格局，为患者提供更有效的治疗选择，还将推动整个儿童肿瘤治疗领域的发展，促进相关医疗技术和产业的进步。
尽管在研发、生产和临床应用过程中会面临诸多挑战，但我们有理由相信，凭借着医学研究者们的不懈努力和全社会的支持，这些挑战都将被一一克服。TL118将在儿童肿瘤治疗的舞台上发挥重要作用，为孩子们的健康保驾护航，成为照亮他们抗癌之路的希望之光。
