TL938联合
曲妥珠单抗
▷▷▷
结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）是全球范围内严重威胁人类健康的消化系统恶性肿瘤，其发病率和死亡率呈现出令人担忧的态势。据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的数据，结直肠癌在全球癌症发病率中位居第三 ，死亡率位居第二。在我国，随着生活方式的西方化和人口老龄化进程的加快，结直肠癌的发病率和死亡率也在持续攀升，已成为严重影响国民健康的公共卫生问题。
从发病机制来看，结直肠癌的发生是一个多因素、多步骤的复杂过程，涉及环境因素与遗传因素的相互作用。不良的饮食习惯，如高脂肪、高蛋白、低膳食纤维的摄入，以及长期吸烟、过量饮酒、缺乏运动等生活方式，都被认为是结直肠癌的重要危险因素。此外，遗传因素在结直肠癌的发病中也起着关键作用，约15%-30%的结直肠癌患者具有家族遗传背景，其中一些遗传性结直肠癌综合征，如林奇综合征（Lynch Syndrome）和家族性腺瘤性息肉病（Familial Adenomatous Polyposis, FAP）等，具有明确的致病基因突变，显著增加了患者患结直肠癌的风险。
对于晚期结直肠癌患者，目前的治疗手段仍存在诸多挑战。传统的化疗方案虽然在一定程度上能够控制肿瘤的生长，但往往伴随着严重的不良反应，患者的生活质量受到极大影响。而且，化疗的疗效在晚期患者中逐渐受限，肿瘤的耐药性问题日益突出，导致患者的预后较差，5年生存率较低。因此，寻找新的治疗靶点和有效的治疗策略，成为结直肠癌研究领域的迫切需求。
HER2（Human Epidermal Growth Factor Receptor 2），即人表皮生长因子受体2，作为一种跨膜受体酪氨酸激酶，在细胞的增殖、存活、分化和迁移等过程中发挥着至关重要的作用。在正常生理状态下，HER2通过与其他HER家族成员（如HER1、HER3、HER4）形成二聚体，激活下游的信号传导通路，从而调控细胞的正常生理功能。然而，在多种恶性肿瘤中，HER2基因会发生扩增或突变，导致HER2蛋白的过度表达，进而持续激活下游的致癌信号通路，促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移，抑制肿瘤细胞的凋亡，使得肿瘤细胞具有更强的恶性生物学行为。
在结直肠癌中，虽然HER2阳性率相对较低，约为2%-5%，但由于结直肠癌的总体发病率高，HER2阳性的患者绝对数量仍然不容忽视。而且，与HER2阴性的结直肠癌患者相比，HER2阳性患者的预后更差，复发和转移的风险更高。此外，HER2的异常表达还与结直肠癌对某些传统治疗方法的耐药性密切相关，例如HER2扩增的结直肠癌患者对表皮生长因子受体（EGFR）靶向治疗（如西妥昔单抗、帕尼单抗）往往表现出耐药性，这进一步限制了这些患者的治疗选择。因此，HER2作为结直肠癌治疗的一个重要靶点，对于改善HER2阳性结直肠癌患者的治疗效果和预后具有重要意义。
▷▷▷
TL938：HER2抑制剂的精准出击
TL938作为一款新型口服HER2抑制剂，其独特的结构赋予了它强大的抗肿瘤能力。从分子结构来看，TL938拥有特定的化学基团，这些基团使其能够精准地识别并紧密结合HER2蛋白的酪氨酸激酶结构域。酪氨酸激酶结构域在HER2信号传导过程中扮演着核心角色，它就如同一个信号开关，一旦被激活，便会启动一系列下游信号通路，促使肿瘤细胞不断增殖、迁移和侵袭。
当TL938与HER2蛋白的酪氨酸激酶结构域不可逆结合后，就如同给这个信号开关加上了一把坚固的锁，彻底阻断了下游信号的传导。这使得肿瘤细胞无法接收到继续生长和分裂的指令，从而有效抑制了肿瘤细胞的增殖。同时，TL938还能够诱导肿瘤细胞发生凋亡，就像给肿瘤细胞下达了“自我毁灭”的命令，促使它们走向死亡。在临床前研究中，科研人员通过对多种HER2阳性肿瘤细胞系的实验观察发现，加入TL938后，肿瘤细胞的增殖速度明显减缓，细胞凋亡的比例显著增加 。而且，在大鼠模型实验中，TL938展现出了良好的血脑屏障穿透能力，其在脑组织和血浆中的暴露量比值达0.436，这为HER2阳性脑转移患者带来了新的治疗希望，意味着它有可能有效遏制脑转移肿瘤细胞的生长。
曲妥珠单抗：靶向HER2的多面能手
曲妥珠单抗是一种人源化重组IgG1单克隆抗体，自问世以来，在HER2阳性肿瘤的治疗中发挥了关键作用，其作用机制呈现出多维度的特点。
曲妥珠单抗能够与HER2受体的胞外结构域IV特异性结合，这一结合方式对HER2的二聚化过程产生了重要影响。二聚化是HER2激活下游致癌信号通路的关键步骤，HER2可以与自身形成同源二聚体，也能与HER家族其他成员（如HER3等）形成异二聚体 。虽然关于曲妥珠单抗对HER2二聚化的影响存在一定争议，但部分研究表明，它对HER2同源二聚化有一定的抑制作用，并且在HER特异性配体存在的情况下，对HER2异二聚化也可能产生影响，从而干扰HER2信号的正常传导。
在分子水平上，曲妥珠单抗还能调节HER2及相关受体的磷酸化水平。研究发现，曲妥珠单抗会增加HER2的磷酸化，目前认为可能存在多种机制，比如它可以增加HER2同源二聚化，进而诱导HER2的酪氨酸激酶活性，使得HER2在同源二聚化时磷酸化增加；此外，曲妥珠单抗还能通过上调ADAM17 ，增加HERs特异性配体的产生，激活其他HER受体，导致配体依赖性HER2异二聚化，从而诱导HER2磷酸化 。与此同时，曲妥珠单抗对HER3磷酸化具有明显的抑制作用，而HER3在激活PI3K/AKT信号传导中起核心作用，HER2-HER3异二聚体具有很强的致癌作用。因此，曲妥珠单抗通过抑制HER3磷酸化，有效地阻断了PI3K/AKT信号通路 ，该信号通路通常在癌症中高度激活，调节着细胞的生长、存活和增殖等过程，其被抑制后，肿瘤细胞的生存和增殖受到极大限制。
从细胞周期的角度来看，曲妥珠单抗能够诱导细胞周期停滞。细胞周期由G0/G1、S、G2和M等阶段组成，曲妥珠单抗通过激活p27KIP1，将肿瘤细胞周期阻滞在G0/G1期。具体来说，曲妥珠单抗分别诱导和减少p27KIP1在丝氨酸10和苏氨酸187磷酸化位点的磷酸化，并且通过抑制AKT磷酸化来增加p27KIP1在肿瘤细胞中的核定位，从而抑制细胞从G1期进入S期，阻碍了肿瘤细胞的增殖。
曲妥珠单抗还具有重要的免疫调节作用，能够介导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）。在这一过程中，曲妥珠单抗的Fc段与自然杀伤细胞（NK细胞）等免疫效应细胞表面的FcγRⅢa受体结合，激活NK细胞等，使其释放穿孔素和颗粒酶，这些物质能够穿透肿瘤细胞膜，诱导肿瘤细胞发生凋亡。ADCC效应为曲妥珠单抗的抗肿瘤作用增添了重要的一环，增强了机体自身免疫系统对肿瘤细胞的攻击能力。
协同增效：1+1>2的抗癌密码
当TL938与曲妥珠单抗联合使用时，它们展现出了令人瞩目的协同增效作用，这种联合治疗模式为HER2阳性晚期结直肠癌患者带来了更优的治疗前景，其协同机制涉及多个层面。
从信号通路的角度来看，TL938通过不可逆结合HER2蛋白的酪氨酸激酶结构域，从源头阻断了HER2信号的传导；而曲妥珠单抗则通过多种方式干扰HER2信号通路，如影响HER2二聚化、调节磷酸化水平以及抑制PI3K/AKT信号通路等。二者联合，就如同在HER2信号传导的不同节点上同时发力，形成了对HER2信号通路的全方位阻断，使得肿瘤细胞难以通过其他旁路途径维持其生长和增殖信号，从而更有效地抑制了肿瘤细胞的恶性生物学行为。
在免疫调节方面，曲妥珠单抗介导的ADCC效应能够激活机体的免疫系统来攻击肿瘤细胞，而TL938虽然主要作用于HER2信号通路，但它对肿瘤细胞的抑制作用可能会改变肿瘤微环境，使得肿瘤细胞更容易被免疫系统识别和攻击。二者联合，有可能进一步增强机体的抗肿瘤免疫应答，形成一个相互促进的免疫调节网络，使得免疫系统能够更高效地清除肿瘤细胞。此外，联合用药还可能通过不同的作用机制诱导肿瘤细胞发生凋亡，从多个角度对肿瘤细胞进行打击，从而提高治疗效果，实现1+1>2的协同抗癌效果。
I期临床试验数据
疗效数据：在I期研究中，纳入了44名HER2阳性晚期实体瘤患者，其中41例患者接受了肿瘤评估。18例乳腺癌患者中，总体缓解率（ORR）为50.0%，疾病控制率（DCR）为83.3%。接受200mg剂量治疗的10例乳腺癌患者中，ORR达到70.0%，DCR为100%，其中1例患者达到完全缓解（CR）。
脑转移疗效：对于既往接受手术、化疗及HER2抗体药物偶联物治疗的5例脑转移患者（包括1例乳腺癌患者），2例患者颅内靶病灶分别缩小了60%和41%，显示出TL938具有一定的颅内疾病控制作用。
安全性数据：未观察到剂量限制性毒性（DLT），最大耐受剂量（MTD）尚未达到。最常见的治疗相关不良事件（TRAEs，>20%）包括腹泻、血肌酸磷酸激酶升高、天冬氨酸转氨酶升高等。
▷▷▷
协同增效作用：TL938是一款新型口服HER2抑制剂，通过不可逆结合HER2蛋白的酪氨酸激酶结构域，阻断下游信号传导，抑制肿瘤细胞增殖并诱导凋亡。它与曲妥珠单抗联用时，可协同增强抗肿瘤效果，尤其在HER2阳性结直肠癌中展现出协同增效作用。
对脑转移患者有效：临床前研究显示，TL938在脑组织和血浆中的暴露量比值达0.436（大鼠模型），能够有效穿透血脑屏障，对于HER2阳性晚期结直肠癌可能出现的脑转移患者具有潜在的治疗优势，这是许多其他HER2抑制剂所不具备的特点。
安全性较好：从I期临床试验数据来看，TL938的安全性可控，未观察到剂量限制性毒性，常见的不良反应如腹泻等也与其他类似酪氨酸激酶抑制剂一致，患者相对容易耐受。
与已获批的图卡替尼联合曲妥珠单抗治疗HER2阳性晚期结直肠癌的II期MOUNTAINEER试验结果相比（ORR为38.1%，中位PFS为8.2个月，中位OS为24.1个月），TL938联合曲妥珠单抗在I期试验中显示出了有竞争力的缓解率，且在脑转移患者中表现出独特的优势，但仍需等待其II期临床试验的正式结果来进一步验证其在HER2阳性晚期结直肠癌患者中的疗效和安全性。
▷▷▷
随着医学科技的不断进步和对HER2阳性晚期结直肠癌发病机制研究的深入，我们有理由对未来充满信心。相信在科研人员和临床医生的共同努力下，会有更多如TL938联合曲妥珠单抗这样有效的治疗方案涌现，为患者带来更多生存希望。未来的治疗将更加精准、个性化，在提高疗效的同时，进一步降低不良反应，显著改善患者的生活质量。我们期待着 HER2 阳性晚期结直肠癌的治疗能够取得更大突破，让更多患者战胜病魔，回归正常生活。
