转移性结直肠癌
2025年7月16日，康方生物宣布其自主研发的PD-1/VEGF双特异性抗体依沃西单抗（AK112）针对晚期转移性结直肠癌的注册性III期临床试验（AK112-312/HARMONi-GI6）完成首例患者入组。这一里程碑事件标志着我国在双特异性抗体肿瘤治疗领域的研究进入关键验证阶段，更承载着全球晚期转移性结直肠癌患者对新型治疗方案的迫切期待。
转移性结直肠癌（mCRC）作为全球发病率第三、死亡率第二的恶性肿瘤，每年新发患者超190万例，其中我国占比近30%。在这类患者中，95%左右属于微卫星稳定（MSS）或错配修复完整（pMMR）亚型，他们对传统PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗反应率不足5%，长期以来陷入"免疫治疗无效"的困境。当前临床采用的贝伐珠单抗联合化疗方案虽能延长生存期，但5年生存率仍不足20%，且伴随严重不良反应风险。
AK112-312试验以依沃西单抗联合化疗为研究组，直面当前标准治疗方案的瓶颈，通过头对头对比贝伐珠单抗联合化疗的疗效与安全性，试图为MSS/pMMR型晚期转移性结直肠癌患者开辟全新治疗路径。
依沃西单抗的双重作用机制
双特异性抗体的技术突破
双特异性抗体是继单克隆抗体之后的第二代抗体药物，通过基因工程技术将两种不同抗原结合位点整合到同一抗体分子中，实现"一药双靶"的治疗效果。与传统的单抗联合治疗相比，双特异性抗体具有三大优势：一是能在肿瘤微环境中实现两种靶点的协同作用，避免药物间的代谢干扰；二是通过精准的分子设计增强靶点结合亲和力；三是可通过Fc段改造优化药代动力学特性，降低不良反应风险。
依沃西单抗作为康方生物自主研发的全球首创PD-1/VEGF双特异性抗体，采用四价对称结构设计，通过独特的Fc工程改造实现了Fc介导效应功能的沉默，从分子层面解决了传统联合治疗的固有缺陷。这种结构设计使药物既能同时结合PD-1和VEGF两个关键靶点，又能通过向瘤富集特性提升肿瘤局部药物浓度，减少对正常组织的损伤。
靶向PD-1的免疫激活机制
PD-1/PD-L1信号通路是肿瘤细胞逃避免疫监视的核心机制。正常情况下，T细胞表面的PD-1分子与抗原呈递细胞表面的PD-L1结合后，会启动免疫抑制信号，防止免疫细胞过度激活损伤正常组织。肿瘤细胞则利用这一机制，高表达PD-L1分子与T细胞的PD-1结合，使T细胞处于"失能"状态，无法识别和杀伤肿瘤细胞。
依沃西单抗通过其PD-1结合域与T细胞表面的PD-1特异性结合，竞争性阻断PD-1与PD-L1/PD-L2的相互作用，从而解除肿瘤细胞对T细胞的免疫抑制。与传统PD-1抑制剂相比，依沃西单抗的PD-1结合具有独特的协同增强效应——当药物同时结合VEGF后，其对PD-1的结合亲和力会显著增强超过18倍，这种"靶点结合相互促进"的特性大幅提升了免疫激活效率。
临床研究证实，依沃西单抗激活的免疫反应具有持久性和广谱性。在非小细胞肺癌治疗中，其不仅能激活CD8+细胞毒性T细胞，还能促进Th1型辅助T细胞分化，增加肿瘤微环境中效应T细胞的浸润比例，同时减少调节性T细胞等免疫抑制细胞的数量，从多个维度重塑肿瘤免疫微环境。
靶向VEGF的抗血管生成机制
肿瘤血管生成是肿瘤生长和转移的必要条件。VEGF作为调控血管生成的关键细胞因子，在转移性结直肠癌中呈高表达状态，通过与血管内皮细胞表面的VEGFR结合，促进内皮细胞增殖、迁移并形成新血管。这些新生血管结构紊乱、通透性高，不仅为肿瘤提供营养和氧气，还通过血管内皮屏障功能异常促进肿瘤细胞侵袭转移。
依沃西单抗的VEGF结合域能特异性识别并结合VEGF-A，阻断其与VEGFR的相互作用，从而抑制肿瘤血管生成。与贝伐珠单抗相比，依沃西单抗的VEGF结合具有协同增强特性——当药物结合PD-1后，其对VEGF的结合亲和力可提升超过4倍，这种协同效应使药物在较低浓度下就能有效抑制血管生成信号通路。
更重要的是，依沃西单抗的抗血管生成作用能进一步改善肿瘤免疫微环境。异常的肿瘤血管会导致组织缺氧，而缺氧环境会诱导免疫抑制分子表达，抑制T细胞功能。依沃西单抗通过正常化肿瘤血管结构，改善肿瘤组织的血液灌注和氧供，为效应T细胞浸润和发挥功能创造有利条件，与PD-1通路阻断形成协同增效作用。
"免疫+抗血管"的协同增效网络
依沃西单抗的双重作用机制并非两个单靶点效应的简单叠加，而是通过多维度的协同作用形成抗肿瘤网络。这种协同效应主要体现在三个层面：
第一，抗血管生成作用增强免疫治疗效果。VEGF不仅调控血管生成，还能直接抑制树突状细胞成熟和T细胞活化。依沃西单抗阻断VEGF通路后，既能通过血管正常化改善免疫细胞浸润，又能直接解除VEGF对免疫系统的抑制，为PD-1通路阻断发挥作用奠定基础。
第二，免疫激活作用促进抗血管生成效果。激活的效应T细胞能分泌干扰素-γ等细胞因子，这些细胞因子可抑制血管内皮细胞增殖，增强依沃西单抗的抗血管生成作用，形成"免疫激活-血管抑制"的正向循环。
第三，双靶点协同改善肿瘤微环境。PD-1阻断解除免疫抑制，VEGF阻断改善血管功能，二者共同作用使肿瘤微环境从"免疫沙漠型"向"免疫炎症型"转化，显著提升治疗响应率。
这种协同增效机制已在前期研究中得到验证。在非小细胞肺癌的III期临床试验中，依沃西单抗单药治疗的中位无进展生存期达11.14个月，远超K药的5.82个月，甚至优于多数PD-1抑制剂联合化疗的疗效，充分证明了双靶点协同机制的临床价值。
临床试验数据
AK112-312试验的开展并非从零开始，而是基于II期AK112-206研究的优异数据。该II期研究旨在评估依沃西单抗±莱法利单抗联合FOLFOXIRI化疗在晚期转移性结直肠癌一线治疗中的疗效和安全性，其初步结果于2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会进行口头报告，成为当年ESMO结直肠癌领域唯一一项来自中国的口头报告，彰显了我国在该领域的研究实力。
AK112-206研究数据显示，依沃西单抗联合 FOLFOXIRI化疗组的客观缓解率（ORR）达81.8%，疾病控制率（DCR）高达100%，9个月无进展生存率为81.4%；而依沃西单抗联合莱法利单抗及FOLFOXIRI化疗组的客观缓解率进一步提升至88.2%，9个月无进展生存率达86.2%。这一数据远超传统标准治疗方案——TRIBE研究中贝伐珠单抗联合FOLFOXIRI化疗的9个月PFS率仅为66%-72%，客观缓解率约60%-70%；即使是PD-1抑制剂联合贝伐珠单抗及化疗的方案，客观缓解率也仅在50%左右。
在安全性方面，AK112-206研究显示依沃西单抗联合方案的耐受性良好。依沃西单抗组和依沃西单抗+莱法利单抗组报告的≥3级治疗相关不良反应（TRAE）发生率分别为54.5%和44.4%，最常见的≥3级TRAE为中性粒细胞减少（发生率分别为13.6%和22.2%）和白细胞减少（发生率分别为9.1%和16.7%）。值得注意的是，该方案未新增出血风险，且整体毒性水平低于贝伐珠单抗联合PD-1单抗的传统联合方案。
这些数据充分证明了依沃西单抗联合化疗方案在MSS/pMMR型晚期转移性结直肠癌中的显著疗效和良好安全性，为AK112-312 III期试验的开展提供了坚实的科学依据。
试验进展与中期展望
自2025年7月16日完成首例患者入组以来，AK112-312试验进展顺利，福建省人民医院、首都医科大学附属北京友谊医院等多家国内知名医疗机构已陆续开展受试者招募工作，加速推进试验进程。从目前已入组患者的初步安全性监测数据来看，未发现预期外的严重不良反应，进一步验证了前期研究中观察到的良好安全性特征。
基于II期研究与III期试验的设计关联性，行业对AK112-312试验的中期数据抱有高度期待。若III期试验能重现II期研究中80%以上的客观缓解率和80%以上的9个月无进展生存率，将意味着依沃西单抗联合化疗方案较现有标准治疗实现了显著的疗效突破。更重要的是，若该方案能在总生存期上实现显著延长，将有望改写MSS/pMMR型晚期转移性结直肠癌的治疗指南，成为新的标准治疗方案。
除AK112-312试验外，康方生物还在开展多项依沃西单抗的国际多中心III期临床试验，包括HARMONi研究（联合化疗用于EGFR-TKI治疗进展的EGFR突变非小细胞肺癌）、HARMONi-3研究（对比帕博利珠单抗联合化疗一线治疗非小细胞肺癌）等，形成了覆盖多种实体瘤的临床研究矩阵，为依沃西单抗的全球商业化奠定了基础。
AK112-312试验的显著优势
对现有标准治疗的疗效突破
AK112-312试验最核心的优势在于其有望突破现有标准治疗的疗效天花板。当前贝伐珠单抗联合化疗方案的客观缓解率约为50%-70%，中位无进展生存期9-11个月，中位总生存期20-22个月，而依沃西单抗联合化疗在II期研究中已展现出81.8%-88.2%的客观缓解率和81.4%-86.2%的9个月无进展生存率，较标准方案提升显著。
这种疗效提升具有明确的机制支撑。贝伐珠单抗仅能通过抗血管生成发挥作用，无法改善肿瘤免疫微环境；而依沃西单抗通过"免疫+抗血管"的协同机制，既能切断肿瘤营养供应，又能激活自身免疫系统杀伤肿瘤细胞，实现了"1+1>2"的治疗效果。在非小细胞肺癌领域，依沃西单抗已在III期头对头研究中击败K药，中位无进展生存期从5.82个月延长至11.14个月，接近翻倍，这一成功经验为其在结直肠癌领域的突破提供了借鉴。
对于MSS/pMMR型晚期转移性结直肠癌患者而言，这种疗效突破意味着更多的治疗机会。高客观缓解率可能使部分初始不可切除的患者转化为可切除状态，为根治性手术创造条件；长无进展生存期则能显著改善患者的生活质量，延长无疾病进展的"高质量生存时间"。
安全性与耐受性的优化升级
在肿瘤治疗中，疗效与安全性的平衡至关重要。AK112-312试验的另一大优势在于依沃西单抗联合方案展现出更优的安全性profile，有望降低治疗相关不良反应负担。
传统的PD-1抑制剂联合贝伐珠单抗方案存在两大安全性隐患：一是免疫相关不良反应发生率高，包括免疫性肺炎、结肠炎、甲状腺功能异常等，严重时可危及生命；二是出血风险显著增加，贝伐珠单抗的抗血管生成作用与PD-1抑制剂的免疫激活作用叠加，可能导致消化道出血、脑出血等严重不良反应，限制了其在合并基础疾病患者中的应用。
依沃西单抗通过独特的分子设计有效解决了这些问题。其Fc段工程改造显著降低了ADCC（抗体依赖的细胞介导的细胞毒性）、ADCP（抗体依赖的细胞吞噬作用）和CDC（补体依赖的细胞毒性）效应，从分子层面减少了免疫相关不良反应的发生风险。II期研究数据显示，依沃西单抗联合方案未新增出血风险，≥3级免疫相关不良反应发生率低于5%，远低于传统联合方案的15%-20%。
这种安全性优势具有重要的临床意义。对于年龄较大、合并高血压、糖尿病等基础疾病的晚期转移性结直肠癌患者，依沃西单抗联合方案可能成为更安全的治疗选择，有助于提高治疗依从性，确保患者能完成完整的治疗周期，从而获得最大临床获益。
药物经济学与临床可及性优势
除疗效和安全性外，AK112-312试验若能取得成功，还将在药物经济学层面产生显著价值。当前标准治疗方案中，贝伐珠单抗需每2周给药1次，PD-1抑制剂需每2周或每3周给药1次，频繁给药不仅增加了患者的时间成本和交通成本，还提高了医疗服务体系的负担。
依沃西单抗具有更优的药代动力学特性，其半衰期较长，临床研究中采用每3周给药1次的方案即可维持有效血药浓度。这种给药频率的优化能显著降低患者的就诊次数，提高治疗便利性，尤其对于偏远地区的患者具有重要意义。
在药物可及性方面，依沃西单抗作为我国自主研发的创新药物，已在2024年12月成功纳入国家医保目录（适应症为联合化疗用于EGFR-TKI治疗进展的EGFR突变非小细胞肺癌），大幅降低了患者的用药负担。若AK112-312试验取得成功，依沃西单抗用于晚期转移性结直肠癌的适应症有望快速纳入医保，使更多患者能够负担得起这种创新治疗方案。
与进口药物相比，国产依沃西单抗还具有供应链稳定的优势，能有效避免国际形势变化、物流中断等因素导致的用药短缺风险，为患者提供更稳定的治疗保障。
AK112-312试验的价值不仅在于为晚期转移性结直肠癌患者提供新的治疗选择，更在于其推动了肿瘤治疗范式的革新——从"单抗联合"向"双抗单药联合化疗"的转变。
传统的多靶点治疗依赖于不同单抗的联合使用，这种模式存在诸多固有缺陷：一是药代动力学不匹配，不同单抗的半衰期、分布容积存在差异，难以在肿瘤微环境中同步达到有效浓度；二是药物间相互作用复杂，可能增加不良反应风险；三是治疗成本高，多种单抗联合使用使患者负担急剧增加。
双特异性抗体的出现从根本上解决了这些问题。依沃西单抗通过单一分子实现双靶点调控，确保了两个靶点在肿瘤微环境中同步被抑制，避免了药代动力学不匹配问题；同时，其分子结构明确，药物间相互作用风险低，安全性更有保障；此外，"一药双靶"的特性大幅降低了治疗成本，具有更高的成本效益比。
AK112-312试验若能证实依沃西单抗联合化疗的优越性，将为其他实体瘤的治疗提供借鉴模式。目前，PD-1/VEGF双靶点在肝癌、胃癌、胰腺癌等多种实体瘤中均被证实具有治疗潜力，依沃西单抗在结直肠癌领域的成功经验有望快速推广至其他癌种，推动双特异性抗体成为实体瘤治疗的核心药物类别。
晚期转移性结直肠癌，尤其是MSS/pMMR亚型，曾长期是肿瘤治疗领域的"顽固堡垒"，患者在标准治疗失败后面临着无药可医的困境。AK112-312试验的开展，犹如一束创新之光，为这些患者照亮了新的治疗希望。
作为我国自主研发的全球首创PD-1/VEGF双特异性抗体，依沃西单抗通过独特的分子设计和协同作用机制，在前期临床研究中展现出显著的疗效优势和良好的安全性特征。AK112-312试验以严谨的设计、全面的评估体系，系统性验证这一创新药物联合化疗的临床价值，不仅有望打破现有治疗方案的疗效瓶颈，更将推动肿瘤治疗从"单抗联合"向"双抗单药联合化疗" 的范式转变。
从更广阔的视角看，AK112-312试验的进展彰显了我国医药产业从"仿创结合"向"源头创新"的转型成果。康方生物等中国创新药企通过持续的研发投入和技术突破，在双特异性抗体等前沿领域实现了对国际巨头的赶超，为全球肿瘤治疗贡献了中国智慧和中国方案。
我们有理由期待，随着AK112-312试验的顺利推进，依沃西单抗将很快成为晚期转移性结直肠癌患者的新选择，让更多患者获得更长的生存时间和更好的生活质量。同时，这一创新成果也将激励更多研究者和药企投身肿瘤治疗领域的创新研发，为最终战胜癌症这一人类共同的敌人奠定坚实基础。
在这场与癌症的持久战中，每一项创新成果的取得都来之不易，每一次临床试验的推进都凝聚着科研人员、医护人员和患者的共同努力。AK112-312试验不仅是一项科学研究，更是对生命的承诺——以创新之力，守护生命之光。
