永泰生物
aT19注射液
B细胞急性淋巴细胞白血病
在血液系统恶性肿瘤中，B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）以其高侵袭性、易复发的特点成为临床治疗的棘手难题，尤其在青少年和年轻成人患者群体中，疾病进展速度与治疗难度更显突出。根据《中国血液肿瘤白皮书（2024 版）》数据，我国每年新增B-ALL病例约3.5万例，其中25岁以下患者占比达42%，尽管传统化疗、靶向药物及造血干细胞移植等治疗手段不断优化，但复发/难治性（R/R）患者的预后仍不容乐观，5年生存率仅维持在20%-30%之间。
传统治疗方案的局限性在R/R B-ALL患者中表现得尤为明显。标准化疗虽能短暂控制病情，但高强度药物带来的骨髓抑制、脏器损伤等不良反应严重影响患者生活质量，且无法解决肿瘤细胞的克隆耐药问题。造血干细胞移植作为潜在治愈手段，受限于供体匹配难度大、移植相关并发症风险高（如移植物抗宿主病发生率超35%）等因素，仅约15%的患者有机会接受治疗。更严峻的是，即使患者初始治疗获得缓解，仍有50%以上会在1-2年内复发，其中约半数为CD19阳性复发，这一现象成为制约B-ALL治愈率提升的核心瓶颈。
CAR-T细胞疗法的问世为B-ALL治疗带来了里程碑式突破。作为一种新型精准靶向疗法，其通过基因工程技术改造患者自体T细胞，赋予其特异性识别肿瘤抗原的能力，实现对癌细胞的精准杀伤。在CD19靶向CAR-T领域，国际上已获批的多款产品在临床试验中展现出惊艳疗效，客观缓解率（ORR）可达80%以上，部分患者实现长期无病生存。但临床实践中逐渐暴露的问题同样不容忽视：CAR-T细胞体内存续时间不足导致的疾病复发、严重细胞因子释放综合征（CRS）及免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）等不良反应，仍需通过技术创新加以解决。
在这样的临床需求与技术迭代背景下，永泰生物作为我国细胞治疗领域的领军企业，依托18年积累的基因与细胞产品研发经验，构建了覆盖多靶点、多适应症的CAR-T产品管线。其中，针对25岁（含）以下R/R B-ALL患者的aT19注射液，以其独特的作用机制和解决复发难题的精准定位，成为破解B-ALL治疗困局的重要探索方向。2024年2月，aT19注射液获国家药监局药品审评中心（CDE）临床试验批准，标志着我国在B-ALL CAR-T治疗领域进入了精准防控复发的新阶段。
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CD19抗原因其在B细胞发育各阶段的特异性表达，成为B-ALL CAR-T治疗的理想靶点。传统CD19 CAR-T细胞通过单链抗体（scFv）识别肿瘤细胞表面的CD19抗原，经胞内共刺激结构域（如CD28或4-1BB）激活T细胞，释放穿孔素、颗粒酶等细胞毒性物质诱导癌细胞凋亡。这一过程虽能快速清除大量肿瘤细胞，但疗效持久性受限于两大核心问题：
一是CAR-T细胞耗竭与存续不足。研究表明，肿瘤微环境中的免疫抑制因子（如 IL-10、TGF-β）会诱导CAR-T细胞表达PD-1、LAG-3等耗竭标志物，使其增殖能力下降、杀伤活性减弱。临床数据显示，约60%的患者在CD19 CAR-T治疗后3-6个月内，外周血中CAR-T细胞数量即降至检测限以下，失去对残留肿瘤细胞的免疫监视能力。
二是免疫记忆细胞形成不足。记忆T细胞（尤其是干细胞记忆T细胞，TSCM）的比例直接决定CAR-T疗效的持久性。传统CAR-T制备过程中，T细胞体外扩增条件往往导致初始T细胞向终末效应T细胞分化，记忆细胞比例不足10%，难以在体内形成长期免疫保护，这也是CD19阳性复发的主要原因之一。
aT19注射液作为全球首个针对CAR-T治疗后复发防控的CD19抗原呈递T细胞疗法，创新性地采用"CAR-T序贯aT19"的治疗模式，通过基因改造的自体T细胞强制表达CD19抗原，构建持续性抗原刺激环境，从根本上解决CAR-T细胞存续短、记忆弱的难题，其作用机制可分为三个关键环节：
抗原持续性激活CAR-T细胞：aT19细胞回输体内后，其表面表达的CD19抗原可与患者体内残存的CD19 CAR-T细胞特异性结合，模拟肿瘤抗原信号持续激活CAR-T细胞。这种生理性刺激不同于外源性细胞因子干预，能精准触发CAR-T细胞的增殖信号通路，使处于休眠状态的CAR-T细胞重新进入细胞周期，维持外周血中功能性CAR-T细胞的数量稳定。研究证实，持续性抗原刺激可使CAR-T细胞的体内半衰期从平均45天延长至180天以上。
诱导记忆性CAR-T细胞分化：aT19细胞与CAR-T细胞的相互作用可激活4-1BB共刺激信号通路，该通路被证实能促进T细胞向中枢记忆T细胞（TCM，CD45RO+CCR7+）和干细胞记忆T细胞（TSCM，CD45RA+CCR7+）分化。在前期研究者发起的临床研究（IIT）中，接受aT19序贯治疗的患者，外周血中TSCM比例较单纯CAR-T治疗组提升3.2倍，这类细胞具备自我更新能力和长期存续特性，可在体内形成"免疫记忆库"，持续监视并清除新生的CD19阳性肿瘤细胞。
逆转CAR-T细胞耗竭状态：持续性低剂量抗原刺激可下调CAR-T细胞表面PD-1、TIM-3等耗竭标志物的表达，同时上调抗凋亡蛋白Bcl-2的水平。体外实验显示，经aT19细胞共培养的CAR-T细胞，其PD-1表达率从47%降至12%，增殖指数提升2.8倍，对CD19阳性肿瘤细胞的杀伤活性维持率达85%（单纯CAR-T细胞组仅为32%）。这种逆转耗竭的效应，使CAR-T细胞能在肿瘤微环境中保持活性，突破免疫抑制的制约。
"CAR-T-19注射液先行清除肿瘤负荷+aT19注射液维持免疫效应"的序贯策略，形成了"快速控瘤-长期维稳"的治疗闭环。第一阶段，CAR-T-19细胞迅速清除大量增殖活跃的肿瘤细胞，降低肿瘤负荷至微小残留病灶（MRD）水平；第二阶段，aT19细胞通过持续性抗原刺激，维持CAR-T细胞的活性与数量，清除MRD并建立免疫记忆。这种模式既保留了传统CAR-T的快速疗效优势，又通过aT19的独特作用解决了疗效持久性问题，实现了从"短期缓解"向"长期治愈"的跨越。
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（一）前期研究者发起的临床研究（IIT）关键数据
在aT19注射液获得临床试验批准前，永泰生物已开展了小规模IIT研究，旨在验证其序贯治疗的可行性与初步疗效。该研究纳入8例25岁以下R/R B-ALL患者，均在接受CAR-T-19注射液治疗后获得完全缓解（CR），但存在MRD阳性或CAR-T细胞数量快速下降的复发高风险因素。患者在CAR-T治疗后1个月接受aT19注射液回输，中位随访时间36个月，核心数据如下：
长期缓解与复发防控效果：8例患者均维持CR状态，MRD持续阴性率达100%，无1例发生CD19阳性复发。这一结果显著优于历史数据——传统CAR-T治疗后3年复发率约45%，其中CD19阳性复发占比50%。进一步分析显示，患者外周血中CAR-T细胞可稳定检测的持续时间平均达28个月，较单纯CAR-T治疗组延长近5倍，证实aT19注射液对CAR-T细胞存续的促进作用。
免疫记忆细胞的动态变化：治疗后3个月，患者外周血中TSCM占CAR-T细胞比例从基线的8.2%升至27.6%，TCM比例从15.4%升至31.2%；治疗后12个月，这两类记忆细胞比例仍维持在22.3%和28.7%的较高水平。与之对应的是，患者血清中IL-7、IL-15等促进记忆细胞形成的细胞因子水平持续升高，表明aT19注射液成功构建了有利于记忆细胞维持的免疫微环境。
安全性特征：整个治疗过程中，未发生≥3级的治疗相关不良事件（TRAE）。最常见的不良反应为1-2级发热（发生率62.5%），均在24-48小时内自行缓解，无细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）等CAR-T治疗常见严重不良反应报告。这一结果与aT19注射液的作用特点密切相关——其作为抗原呈递细胞，仅激活体内残存的CAR-T细胞，避免了大量CAR-T细胞同时激活引发的细胞因子风暴。
（二）临床试验设计与预期终点
基于IIT研究的积极结果，永泰生物于2024年启动了aT19注射液的I期临床试验，该研究为单臂、开放标签、多中心设计，拟纳入30例25岁（含）以下R/R B-ALL患者，均需在接受CAR-T-19注射液治疗后获得临床获益（CR或部分缓解伴MRD阴性）。研究的主要终点为序贯治疗后的12个月无复发生存率（RFS），次要终点包括24个月RFS、MRD持续阴性率、CAR-T细胞存续时间及安全性指标。
根据方案设计，患者将在CAR-T-19注射液回输后4周接受aT19注射液单次回输，随后每3个月进行一次骨髓穿刺评估MRD，每2个月检测外周血CAR-T细胞数量及免疫表型。研究计划于2026年完成主要数据读取，目前已完成12例患者入组，初步观察显示所有患者均耐受良好，未出现严重不良反应，为后续研究奠定了基础。
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临床数据
（一）精准破解CAR-T治疗后复发难题
复发是R/R B-ALL CAR-T治疗后的首要挑战，其中CD19阳性复发因与CAR-T细胞存续不足直接相关，成为最亟待解决的临床问题。aT19注射液通过"持续性抗原刺激"这一核心创新，从机制上解决了CAR-T细胞耗竭和记忆形成不足的问题，使患者获得长期免疫保护。IIT研究中3年无复发生存率达100%的结果，证实其在复发防控方面的突破性价值，有望将B-ALL从"高复发疾病"转变为"可长期控制甚至治愈的疾病"。
与其他复发防控策略相比，aT19注射液具有独特优势：相较于双靶点CAR-T（如 CD19/CD22 CAR-T）可能增加的毒性风险，aT19通过序贯给药实现精准调控；相较于免疫检查点抑制剂联合治疗，aT19直接作用于CAR-T细胞，避免了广谱免疫激活带来的不良反应；相较于定期CAR-T回输，aT19单次给药即可维持长期效应，大幅降低治疗成本与患者负担。
（二）卓越的安全性特征
CAR-T治疗相关的CRS和ICANS是限制其临床应用的重要因素，尤其在青少年患者中，严重神经毒性可能导致不可逆的神经系统损伤。aT19注射液的安全性优势源于其独特的作用模式：
首先，其作用依赖于体内残存的CAR-T细胞，而非激活大量新生CAR-T细胞，避免了细胞因子的爆发性释放。IIT研究中无1例患者发生≥2级CRS，与传统CAR-T治疗中约15%的3级以上CRS发生率形成鲜明对比。
其次，aT19细胞为自体基因修饰细胞，不存在异基因移植相关的移植物抗宿主病（GVHD）风险，且强制表达的CD19抗原仅与CAR-T细胞结合，不影响正常组织功能。这一特性使其适用于身体耐受性较差的青少年患者，扩大了CAR-T治疗的受益人群。
最后，临床观察显示aT19注射液对患者造血功能无明显影响，所有入组患者的白细胞、血小板等造血指标均在正常范围内波动，无需特殊支持治疗，进一步提升了治疗的可及性。
（三）契合青少年患者的治疗需求
25岁以下B-ALL患者具有独特的临床特征：肿瘤增殖速度快、对治疗反应敏感但复发率更高，同时对治疗安全性和长期生活质量有更高要求。aT19注射液的适应症精准定位这一人群，在疗效与安全性的平衡上实现了针对性优化：
在疗效方面，其长期复发防控效果可减少患者反复治疗的痛苦，为青少年患者回归正常学习、工作生活创造条件；在安全性方面，低不良反应发生率降低了治疗对生长发育的潜在影响；在治疗便捷性方面，单次aT19回输配合定期监测的模式，避免了长期住院治疗对患者生活的干扰。
此外，青少年患者的T细胞质量通常优于老年患者，初始T细胞和记忆T细胞比例更高，这为aT19注射液发挥作用提供了良好基础。IIT研究显示，青少年患者接受序贯治疗后，CAR-T细胞的存续时间较成人患者更长，进一步证实该方案在青少年群体中的适配性。
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药物费用：临床试验中使用的药物本身费用由试验主办方承担，患者无需支付。
检查费用：为了评估患者病情、监测药物安全性和有效性，在试验过程中进行的各项检查，如血液检查、影像学检查（CT、MRI 等）、心电图检查等费用，一般也由试验主办方负责。
医疗费用：因参加临床试验而进行的与试验相关的诊疗服务，如医生问诊、住院观察（如果需要）等费用，通常包含在试验经费中，患者无需另行支付。
然而，患者可能仍需承担一些非试验直接相关的费用，例如：
交通费用：患者前往临床试验机构进行随访、检查等产生的交通费用，一般需要自行承担。
食宿费用：如果患者需要在外地的临床试验机构进行住院观察或频繁就诊，可能需要自行承担食宿费用。
常规疾病治疗费用：在临床试验期间，患者如果出现与试验药物无关的其他疾病或健康问题，治疗这些疾病的费用通常不在临床试验经费范围内，需由患者自己负责。
需要注意的是，具体的费用承担情况可能因临床试验的不同而有所差异，患者在参加临床试验前，应仔细阅读知情同意书，并与临床试验工作人员充分沟通，明确各项费用的承担情况。
以创新之光照亮B-ALL患者的治愈之路
在B细胞急性淋巴细胞白血病治疗的漫长探索中，CAR-T技术的出现打破了传统治疗的僵局，而永泰生物aT19注射液的研发则标志着这一技术从"快速缓解"向"长期治愈"的关键跨越。作为全球首个针对CAR-T治疗后复发的序贯治疗产品，aT19注射液以其独特的抗原呈递机制、显著的复发防控效果和优异的安全性，为25岁以下复发/难治B-ALL患者带来了新的希望。
从机制创新到临床验证，从技术突破到产业化推进，aT19注射液的发展历程不仅体现了我国细胞治疗领域的研发实力，更彰显了以患者需求为导向的创新理念。IIT研究中8例患者3年无复发的临床结果，背后是科研人员对CAR-T细胞存续机制的深刻洞察，是对青少年患者治疗需求的精准把握，更是对"治愈癌症"这一终极目标的执着追求。
随着临床试验的深入推进和产业化进程的加速，我们有理由相信，aT19注射液将很快惠及更多B-ALL患者，使CAR-T治疗的长期疗效得到质的提升。同时，其创新经验将为整个细胞治疗领域提供宝贵借鉴，推动更多针对肿瘤治疗瓶颈的技术突破。
在这场与血液肿瘤的较量中，每一项技术创新都在拉近人类与治愈的距离。永泰生物aT19注射液的探索之路，既是中国创新药崛起的缩影，更是医学科技人文关怀的生动体现。未来，随着细胞治疗技术的不断迭代、治疗可及性的持续提升，我们终将看到更多B-ALL患者摆脱疾病的困扰，重获健康人生，让"治愈癌症"从梦想照进现实。
