癌症，一直以来都是威胁人类生命健康的重大疾病。从传统的手术、放疗、化疗，到如今的靶向治疗、免疫治疗，医学领域在抗癌之路上不断探索，治疗方式日益多样化，癌症患者的总体五年生存率也有所提升。然而，癌症的复杂性使得完全攻克它依旧困难重重。癌症由基因突变与环境因素交互作用引发，病因复杂，且易复发和转移，治疗效果受癌症类型、分期及个体差异影响极大。
在众多癌症相关的研究中，PI3K/AKT/mTOR信号通路逐渐成为关注焦点，AKT抑制剂的研发也应运而生。AKT，作为一种分子量约60kDa的丝氨酸/苏氨酸激酶，也被称为蛋白激酶B（PKB），在调节代谢、细胞存活、血管生成等多种生物反应中发挥着重要作用。它具有3种亚型，分别是AKT1（PKBα）、AKT2（PKBβ）、AKT3（PKBγ） 。这三种亚型结构相似，均由氨基末端PH结构域、中部结合ATP的激酶结构域和羧基末端的调节结构域组成，且序列同源性高达80%。
AKT处于PI3K/AKT/mTOR信号通路（简称PAM通路）的核心节点。当生长因子与其受体酪氨酸激酶（RTK）结合后，会刺激PI3K催化PIP3的产生，PIP3作为第二信使，帮助激活AKT。而AKT又会通过磷酸化多种激酶和转录因子，调节细胞的关键过程。研究发现，PI3K/AKT/mTOR是人类癌症中最常发生改变的通路，在38%的癌症患者体内存在异常。该通路的异常激活，会引发一系列疾病，如癌症、神经病变、自身免疫性疾病和血液淋巴系统疾病等。超过50%的肿瘤中都存在AKT过度激活的情况，涉及乳腺癌、肺癌、头颈部肿瘤、子宫内膜癌、前列腺癌、结直肠癌等多种癌症。
基于AKT在癌症发生发展中的关键作用，研发AKT抑制剂成为了癌症治疗领域的重要方向。抑制AKT活性，既能够避免抑制上游PI3K造成的严重副作用，也能避免抑制下游mTOR引起的负反馈机制影响药效。然而，研发之路困难重重。由于AKT三种亚型的高度同源性，开发选择性抑制剂异常困难，早期的研发还面临生物利用度低、不良反应严重、治疗窗口狭窄等问题。像默沙东的MK-2206，在进行了40多项早期试验后，最终还是以失败告终。直到2023年11月17日，美国FDA批准AKT抑制剂Capivasertib（商品名Truqap）上市，与Faslodex（氟维司群）联用，用于治疗HR+/HER2-的晚期或转移性乳腺癌成年患者，才为AKT抑制剂的研发带来了曙光。Capivasertib属于ATP竞争性抑制剂，可抑制AKT三种亚型，通过“霸占”AKT 的ATP结合位点，直接抑制AKT的磷酸化激酶活性，从而影响PAM通路下游的信号传导，阻断肿瘤细胞的生长、代谢过程，达到抗癌目的。在III期双盲、随机的CAPItello-291研究中，Capivasertib联合氟维司群的疗法与单用氟维司群相比，疾病进展或死亡风险降低了50%，在总人群中，中位无进展生存期（PFS）为7.2个月对3.6个月，这一突破性成果，为CDK4/6抑制剂经治HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来了新希望。
在Capivasertib成功获批上市的激励下，全球对于AKT抑制剂的研发热情再度高涨。据智慧芽数据库统计，全球AKT抑制剂在研项目有55款，其中近50%（27款）处于临床前阶段，进入临床III期的仅有6款 。国内企业来凯医药的Afuresertib同样抑制所有三种AKT亚型，目前处于临床III期阶段，成为了该领域备受关注的研发项目之一。
Afuresertib片的作用机制
（一）AKT信号通路与癌症关联
AKT信号通路在细胞的生命活动中扮演着极为关键的角色。在正常细胞内，它就像是一个精密的调控系统，有序地调节着细胞的生长、增殖、代谢以及存活等基本过程，维持着细胞的正常生理功能和内环境稳定。当细胞接收到生长因子、胰岛素等细胞外信号刺激时，受体酪氨酸激酶（RTK）会被激活并磷酸化，进而招募含有SH2结构域的PI3K调节亚基。PI3K催化亚基将磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）磷酸化，生成磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3） 。PIP3作为关键的第二信使，在细胞膜上大量富集，为下游蛋白提供了重要的结合位点。
AKT，作为AKT信号通路的核心蛋白，其结构包含N端的PH结构域、中间的激酶结构域和C端的调节结构域。AKT的PH结构域能够特异性地与PIP3结合，促使AKT从细胞质转位至细胞膜。在细胞膜上，AKT会被磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1（PDK1）和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物2（mTORC2）双重磷酸化。PDK1磷酸化AKT的Thr308位点，mTORC2磷酸化Ser473位点，经过双重磷酸化后的AKT才被完全激活，进而能够磷酸化下游多种靶蛋白，启动细胞内复杂的信号转导级联反应。
在细胞生长与增殖方面，激活后的AKT会磷酸化并抑制结节性硬化蛋白2（TSC2），解除其对mTOR的抑制作用，从而激活mTORC1复合物。mTORC1通过调节蛋白质合成、代谢和自噬等过程，有力地促进细胞的生长与增殖，确保细胞在合适的条件下进行正常的分裂和生长，维持组织和器官的正常发育和功能。
在细胞存活调控上，AKT也发挥着至关重要的作用。它会磷酸化促凋亡蛋白Bad，使其与抗凋亡蛋白Bcl-2解离，从而有效抑制细胞凋亡；同时，AKT还能磷酸化叉头框转录因子（FoxO）家族蛋白，使其滞留在细胞质中，无法启动促凋亡基因的转录，进一步增强细胞的存活能力，保证细胞在面临各种内外环境压力时，依然能够维持正常的生存状态，避免不必要的细胞死亡。
此外，AKT信号通路还深度参与葡萄糖代谢调节。它通过磷酸化激活蛋白激酶Akt底物160（AS160），促进葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）转位至细胞膜，加速细胞对葡萄糖的摄取和利用，为细胞的生命活动提供充足的能量，维持细胞的正常代谢和功能。
然而，当AKT信号通路出现异常激活时，情况就变得截然不同。在肿瘤领域，PI3K/AKT/mTOR通路的过度激活是肿瘤发生发展的常见特征。大约50%的人类肿瘤中存在PI3K基因突变或PTEN（PIP3磷酸酶）缺失的情况，这会导致PIP3持续积累，进而使得AKT过度激活 。过度激活的AKT仿佛脱缰的野马，不仅会促进肿瘤细胞疯狂地增殖与存活，让肿瘤细胞能够不受控制地生长和分裂，不断扩大肿瘤的规模；还能通过调节上皮-间质转化（EMT）相关蛋白，增强肿瘤细胞的迁移和侵袭能力，使得肿瘤细胞能够突破原有的组织边界，向周围组织浸润，并通过血液循环或淋巴系统转移到身体的其他部位，引发更严重的健康问题。这种异常激活赋予肿瘤细胞一系列恶性生物学行为，在肿瘤的起始、发展、转移等多个环节中都扮演着至关重要的角色，也使得AKT成为了极具吸引力的肿瘤抑制潜在靶点。
（二）Afuresertib的作用原理
Afuresertib，作为一种口服的小分子泛AKT激酶抑制剂，属于经典的ATP竞争性和可逆性抑制剂，其作用机制主要聚焦于对AKT信号通路的精准调控。它能够强效抑制AKT1、AKT2和AKT3这三种激酶，从根源上阻断AKT信号通路的异常激活，从而发挥显著的抗肿瘤作用。
在正常的生理状态下，AKT激酶通过磷酸化下游的多种靶蛋白，参与调节细胞的增殖、存活、代谢等重要进程，确保细胞功能的正常发挥和机体的稳态平衡。然而，在肿瘤发生发展过程中，AKT信号通路常常发生异常激活，AKT的过表达或持续激活在多种肿瘤类型中广泛存在，包括乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌、胰腺癌等。这种异常激活会赋予肿瘤细胞一系列恶性生物学行为，如促进细胞的过度增殖、增强细胞的存活能力、逃避细胞凋亡程序、诱导肿瘤血管生成以及促进肿瘤细胞的侵袭和转移等，进而在肿瘤的起始、发展等多个环节中扮演着至关重要的角色。
Afuresertib的出现，为抑制这种异常激活提供了有力的手段。它能够与ATP竞争性地结合到AKT激酶的活性位点，阻止ATP与AKT激酶的正常结合，从而抑制AKT激酶的磷酸化过程。而磷酸化对于AKT的激活至关重要，一旦AKT无法正常磷酸化，其下游的信号传导便会受到显著抑制，就像一条被切断源头的河流，水流无法继续向下游流淌。这样一来，AKT信号通路对细胞增殖、存活和代谢等进程的调控作用就会被阻断，肿瘤细胞的生长和扩散也会因此受到抑制。
具体来说，通过抑制AKT激酶，Afuresertib能够有效地抑制肿瘤细胞的增殖。肿瘤细胞的快速增殖是肿瘤生长和发展的重要特征之一，Afuresertib通过干扰AKT信号通路，使得肿瘤细胞无法接收到正常的增殖信号，从而抑制了肿瘤细胞的分裂和生长速度，就像给肿瘤细胞的增殖按下了“暂停键”。
同时，Afuresertib还能够诱导肿瘤细胞凋亡。正常情况下，细胞凋亡是一种程序性的细胞死亡过程，能够帮助机体清除受损、老化或异常的细胞，维持组织和器官的正常功能。然而，肿瘤细胞常常会逃避细胞凋亡程序，从而得以持续存活和生长。Afuresertib通过抑制AKT信号通路，打破了肿瘤细胞的这种逃避机制，重新激活细胞凋亡程序，促使肿瘤细胞走向死亡，就像唤醒了肿瘤细胞内部的“自杀机制”。
此外，抑制AKT激酶还能够影响肿瘤细胞的代谢过程。肿瘤细胞的代谢方式与正常细胞存在显著差异，它们通常需要大量的能量和营养物质来支持其快速的生长和增殖。Afuresertib通过阻断AKT信号通路，干扰了肿瘤细胞的代谢调节，使得肿瘤细胞无法有效地摄取和利用葡萄糖、谷氨酰胺等营养物质，影响了肿瘤细胞的能量供应和生物合成过程，就像切断了肿瘤细胞的“粮草供应”，从而进一步抑制了肿瘤细胞的生长和存活能力。
研究表明，Afuresertib可抑制多种组织来源（包括乳腺、胃癌、血液、结肠、卵巢和前列腺等）肿瘤细胞系的增殖，在多项临床试验中展示出良好的安全性和抗肿瘤疗效，为癌症治疗带来了新的希望和选择。
临床试验数据深度剖析
童年欢乐多
Ib期研究：在标准治疗失败的局部晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌患者中，来凯医药开展的Afuresertib联合氟维司群的Ib期研究取得了令人瞩目的成果。该研究在2022年5月至2023年4月期间，共入组20例受试者（19名女性和1名男性），均为先前接受1-2线内分泌治疗失败的患者，中位随访期为11个月 。截至2023年10月16日，入组患者中70%既往接受过CDK4/6抑制剂治疗 。在总患者人群中，确认的客观缓解率（ORR）达到了30%（95% CI, 11.9, 54.3)，这意味着有30%的患者肿瘤体积出现了明显的缩小；疾病控制率（DCR）更是高达80%，表明大部分患者的病情得到了有效的控制，肿瘤没有进一步发展；中位无进展生存期 (PFS) 为7.3个月（95% CI, 3.7, NE），相比氟维司群单药治疗PFS仅3-4个月，Afuresertib联合氟维司群的方案使患者的中位无进展生存期大幅增加。在11例PIK3CA/AKT1/PTEN阳性受试者中，确认的ORR更是提升至45.4%（95% CI, 16.7, 76.6)，疾病控制率为82%，中位PFS同样为7.3个月（95% CI, 3.6, 8.2) 。而在17例中国受试者中，确认的ORR为29.4%（95% CI, 10.3, 60.0)，疾病控制率为82.4%，中位PFS为7.3 个月（95% CI, 3.6, 8.2) 。整体安全性可控，患者耐受良好，未发生影响剂量决策的不良事件（安全导入期），未发生导致永久停药的不良事件，也未发生严重不良事件 (SAE)。这些数据充分显示了Afuresertib联合氟维司群在治疗HR+/HER2-乳腺癌患者中的显著疗效和良好的安全性，为后续的研究和临床应用提供了有力的支持。
III期研究进展：基于Ib期研究的积极结果，来凯医药迅速启动了III期关键研究AFFIRM-205。该研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的关键性研究，由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士牵头，在中国47家中心进行。其目的在于进一步评估Afuresertib联合氟维司群这一联合疗法在PIK3CA/AKT1/PTEN改变的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者中的抗肿瘤疗效和安全性。截至2024年6月30日，研究已经筛选10例乳腺癌患者，全国47家中心的患者入组工作正顺利推进。若III期研究能够成功，将为HR+/HER2-乳腺癌患者，尤其是对内分泌治疗耐药的患者，提供一种全新的、有效的治疗选择，有望改变目前的临床治疗格局，显著改善患者的预后和生活质量，为乳腺癌的治疗带来新的突破和希望。
除了在乳腺癌领域的研究，Afuresertib在卵巢癌、前列腺癌等其他癌种的临床试验中也展现出了一定的潜力。在卵巢癌方面，虽然 Afuresertib 联合紫杉醇治疗铂耐药卵巢癌（PROC）患者的国际多中心注册二期临床试验（PROFECTA-II）结果显示，该联合疗法可以降低疾病进展或死亡的风险（无进展生存期，PFS），但试验没有达到统计学意义。不过，在次要终点方面，总生存期在生物标志物亚组呈现积极的趋势，其他次要终点也显示联合治疗组提高了客观缓解率以及持续缓解时间，联合治疗组的安全性可控和可耐受，与药物已知的安全特性基本保持一致。这表明 Afuresertib 在卵巢癌治疗中仍有进一步探索和优化的空间，未来通过与不同药物的联合使用或调整治疗方案，或许能取得更好的疗效。
在前列腺癌领域，来凯医药公布了afuresertib（LAE002）联合LAE001加泼尼松，在接受1-3线标准治疗（包括至少一线二代抗雄激素药物）后的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中的I/II期疗效和安全性研究数据。截至2023年9月1日，40名曾接受1-3线标准治疗的mCRPC患者被纳入推荐的II期剂量（RP2D）组研究，中位rPFS（影像学无进展生存期）为7.9个月，95% CI：（5.7m，NE），比目前文献报道使用标准治疗的mCRPC患者中位rPFS的2-4月有了较大的改善。在12名在基线存在可测量病灶的患者中，根据RECIST1.1标准观察到2名确认部分缓解（PR）和2名未确认PR。研究中发生的不良事件（TEAE）大多可控，安全性及耐受性良好。该联合疗法在治疗mCRPC患者中展现出了积极的抗肿瘤活性和安全性，研究者认为该方案对耐药性mCRPC具有潜在的临床益处，支持进入III期关键临床研究。这为mCRPC患者提供了新的治疗希望，有望改善这部分患者的生存状况和预后。
来凯Afuresertib片的显著优势
（一）疗效优势
在乳腺癌治疗领域，与其他AKT抑制剂和现有治疗方法相比，Afuresertib联合氟维司群展现出了显著的疗效优势。在Ib期研究中，对于标准治疗失败的局部晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌患者，Afuresertib联合氟维司群治疗的患者确认的客观缓解率（ORR）达到30%，疾病控制率（DCR）高达80%，中位无进展生存期（PFS）为7.3个月。而在氟维司群单药治疗中，PFS仅3-4个月。与其他AKT抑制剂相比，Afuresertib联合氟维司群在提高患者生存率和延长无进展生存期方面表现出色，为HR+/HER2-乳腺癌患者带来了更有效的治疗选择。
在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的治疗中，Afuresertib联合LAE001加泼尼松的方案也展现出了积极的抗肿瘤活性。截至2023年9月1日，40名曾接受1-3线标准治疗的mCRPC患者被纳入研究，其中位rPFS（影像学无进展生存期）为7.9个月，95% CI：（5.7m，NE），比目前文献报道使用标准治疗的mCRPC患者中位rPFS的2-4月有了较大的改善。这表明Afuresertib联合治疗方案在mCRPC治疗中能够显著延长患者的无进展生存期，提高患者的生存质量，为这部分患者带来了新的希望。
（二）安全性和耐受性
在临床试验中，Afuresertib表现出了良好的安全性和耐受性，这对于患者的治疗体验和长期治疗依从性至关重要。在Afuresertib联合氟维司群治疗HR+/HER2-乳腺癌的Ib期研究中，整体安全性可控，患者耐受良好 。未发生影响剂量决策的不良事件（安全导入期），未发生导致永久停药的不良事件，也未发生严重不良事件 (SAE) 。这使得患者在接受治疗的过程中，能够减少因不良反应带来的痛苦和困扰，更好地配合治疗，提高治疗效果。
在Afuresertib联合LAE001加泼尼松治疗mCRPC患者的研究中，发生的不良事件（TEAE）大多可控，安全性及耐受性良好 。这一结果进一步证明了Afuresertib在不同癌种治疗中的安全性优势，为其广泛应用于临床治疗提供了有力的支持。良好的安全性和耐受性，不仅能够提高患者的生活质量，还能够降低医疗成本和风险，对于癌症治疗具有重要的意义。
（三）联合治疗潜力
Afuresertib与其他药物联合使用时，展现出了强大的协同作用，为拓展癌症治疗方案提供了更多的选择。在乳腺癌治疗中，Afuresertib联合氟维司群的方案，通过抑制AKT信号通路和调节雌激素受体，发挥了双重抗癌作用，显著提高了治疗效果。这种联合治疗模式，为HR+/HER2-乳腺癌患者提供了一种新的治疗策略，有望改变当前的临床治疗格局。
在其他癌种的治疗中，Afuresertib也展现出了与不同药物联合使用的潜力。例如，在治疗抗PD-1/PD-L1耐药特定实体瘤患者时，Afuresertib与信迪利单抗和化疗药物（白蛋白结合型紫杉醇或多西他赛）联合使用，旨在评估这种三药联合方案的安全性、药代动力学、药效学和初步疗效。在铂耐药卵巢癌（PROC）治疗中，Afuresertib联合紫杉醇，虽然主要终点未达到统计学意义，但在次要终点方面，总生存期在生物标志物亚组呈现积极的趋势，其他次要终点也显示联合治疗组提高了客观缓解率以及持续缓解时间 。这些研究结果表明，Afuresertib与其他药物联合使用，能够通过不同的作用机制协同抗癌，为癌症患者提供更个性化、更有效的治疗方案。
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来凯Afuresertib片作为极具潜力的AKT抑制剂，在癌症治疗领域展现出了独特的价值和巨大的潜力。从研发背景来看，它基于对AKT信号通路在癌症发生发展中关键作用的深入理解，为攻克癌症这一医学难题提供了新的方向。其作用机制精准地针对AKT信号通路，通过抑制AKT激酶，有效地阻断了肿瘤细胞的增殖、存活和代谢等关键进程，从根源上对肿瘤的生长和扩散进行遏制。
临床试验数据是衡量药物疗效和安全性的重要依据。在乳腺癌的临床试验中，Afuresertib联合氟维司群在Ib期研究里，无论是客观缓解率、疾病控制率，还是中位无进展生存期，都表现出色，为HR+/HER2-乳腺癌患者带来了显著的临床获益，而III期研究的推进更是让人充满期待。在其他癌种，如卵巢癌和前列腺癌的研究中，虽然面临着不同的挑战，但也展现出了积极的趋势和潜力，为这些癌种的治疗提供了新的思路和选择。
与其他药物相比，Afuresertib片的优势明显。在疗效上，它在乳腺癌和前列腺癌治疗中，相较于现有治疗方法和其他AKT抑制剂，能够显著提高患者的生存率和延长无进展生存期。良好的安全性和耐受性，使得患者在治疗过程中能够减少不良反应的困扰，更好地坚持治疗。而其强大的联合治疗潜力，为拓展癌症治疗方案提供了更多可能性，能够通过与不同药物的协同作用，为患者提供更个性化、更有效的治疗。
尽管目前Afuresertib片仍处于III期临床试验阶段，尚未获批上市，但它的研发意义深远。一旦成功上市，将为癌症患者，尤其是那些对现有治疗耐药的患者，提供全新的、有效的治疗选择，有望改变多种癌症的临床治疗格局，显著改善患者的预后和生活质量。同时，它也将推动癌症治疗领域向精准治疗迈进，激励更多的科研人员和药企投身于癌症治疗药物的研发，为攻克癌症这一终极目标贡献力量。我们满怀期待，盼望着Afuresertib片能够顺利完成研发，早日上市，为全球癌症患者带来新的曙光，成为癌症治疗领域的又一有力武器，在人类对抗癌症的漫长征程中写下浓墨重彩的一笔。
