PM8002注射液
仅一线含铂化疗失败的神经内分泌癌患者
在癌症治疗领域，不断探索更有效的治疗方法和药物一直是科研人员和临床医生的追求。免疫检查点抑制剂的出现，为癌症治疗带来了革命性的变化，但仍有许多患者对免疫治疗无响应或会出现耐药现象。同时，抗血管生成药物通过抑制肿瘤血管生成，也在癌症治疗中发挥了一定作用，但单一使用时效果也存在局限性。因此，开发能够同时作用于多个靶点，发挥协同抗癌效应的药物成为了研究的热点方向。
普米斯生物技术（珠海）有限公司研发的PM8002注射液正是在这样的背景下应运而生。PM8002是一款靶向程序性死亡配体-1（PD-L1）和血管内皮生长因子A（VEGF-A）的双特异性抗体（BsAb），属于生物制品1类新药。它的出现为多种晚期实体瘤患者带来了新的希望。
PM8002由人源化抗PD-L1单域抗体（VHH）与含Fc-沉默突变的抗VEGF-A IgG1抗体融合而成。其作用机制涵盖三重协同效应：
免疫检查点阻断：通过结合PD-L1，阻断其与PD-1的相互作用，解除对T细胞的抑制，恢复细胞毒性T淋巴细胞的抗肿瘤活性。正常情况下，肿瘤细胞表面的PD-L1与T细胞表面的PD-1结合后，会抑制T细胞的功能，使肿瘤细胞逃避免疫系统的攻击。PM8002阻断PD-L1/PD-1通路后，T细胞能够重新激活，发挥杀伤肿瘤细胞的作用。
抗血管生成：中和VEGF-A，抑制血管内皮细胞增殖和新生血管形成，减少肿瘤血供。肿瘤的生长和转移依赖于充足的血液供应，VEGF-A是促进血管生成的关键因子。PM8002通过抑制VEGF-A，可切断肿瘤的营养供应，从而抑制肿瘤的生长和扩散。
微环境调节：降低肿瘤间质压力，促进T细胞浸润，增强免疫应答。肿瘤间质压力过高会阻碍T细胞进入肿瘤组织，PM8002通过抑制VEGF-A，可降低肿瘤间质压力，使T细胞能够更好地浸润到肿瘤组织中，与肿瘤细胞充分接触，从而增强免疫治疗的效果。
此外，PM8002的Fc沉默突变可减少抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC），潜在降低免疫相关不良事件风险。
（一）小细胞肺癌二线治疗
PM8002注射液联合紫杉醇注射液对比化疗二线治疗小细胞肺癌的多中心、开放、随机 III期临床研究正在进行中。试验组为PM8002 注射液联合紫杉醇，5周期后PM8002维持治疗；对照组为研究者选择的化疗（托泊替康或紫杉醇）。
在之前公布的II期临床试验结果中，截至2023年4月21日的数据显示，在26名未接受过免疫治疗的受试者中，分别有26名和22名受试者可评估安全性和有效性。患者的总体客观缓解率（ORR）为72.7%（16/22），疾病控制率（DCR）为81.8%（18/22）。中位无进展生存期（mPFS）为5.5个月（95% CI，2.8-NR，22名受试者中有11名仍在接受治疗）。
安全性方面，96.2%的受试者发生了任何级别的治疗相关不良事件（TEAE）。73.1%的受试者发生了与联合治疗方案相关的3级以上TEAE，最常见的3级以上治疗相关不良反应（TRAE）为中性粒细胞减少症和白细胞减少症。一名患者因TRAE停止使用PM8002和/或紫杉醇。30.8%的受试者发生了任何级别的免疫相关不良事件（irAE），4%的受试者发生了3级以上irAE，即3级蛋白尿。
对于接受过既往免疫治疗的受试者，其首次疗效/安全性评估尚未完成，但现有临床研究数据显示，在既往接受过免疫联合化疗的 SCLC 患者中，PM8002 联合紫杉醇治疗使他们疾病得到很好的控制，DCR>90%，同时客观反应率也高于目前已知的二线疗法。
（二）小细胞肺癌一线治疗
截止2024年12月20日，PM8002联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌的研究中，48例患者已完成至少1次肿瘤评估，5例患者仍在接受治疗。48例患者中有42例为部分缓解，总体客观缓解率（ORR）为87.5%；确认的客观缓解率为85.4%，疾病控制率为100%。中位 PFS为6.9个月（95% CI 4.3-8.2个月）；中位缓解持续时间（DOR）为5.5个月（95% CI 3.8-6.8个月）。中位OS尚未成熟，12个月的总生存率为72.7%，预估的中位OS为16.8个月。
安全性方面，43例患者（86%）发生了≥3级的治疗相关不良事件（TRAE）。最常观察到的TRAE为中性粒细胞计数减少（90%）、贫血（80%）、白细胞计数减少（76%）和血小板计数减少（62%）。42%的患者（21/50）发生了免疫相关不良事件，其中10%（5/50）的患者为≥3级。未发生与治疗相关的死亡事件。3例患者（6%）因治疗相关不良事件而停止治疗。
（三）其他适应症相关临床试验
PM8002的临床开发覆盖了从I期到III期的多项研究，除了小细胞肺癌外，在三阴性乳腺癌等其他癌种中也有相关研究。2024年，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）批准其开展“PM8002 或安慰剂联合白蛋白结合型紫杉醇一线治疗不可手术的局部晚期/复发转移性三阴性乳腺癌（TNBC）” 的随机、双盲III期研究。
（一）双靶点协同作用
PM8002能够同时阻断PD-L1和VEGF-A信号通路，发挥三重协同效应，包括免疫检查点阻断、抗血管生成和微环境调节。这种双靶点的作用方式相比单一靶点药物，能够更全面地抑制肿瘤的生长、增殖和转移，为患者带来更好的治疗效果。例如，在小细胞肺癌的治疗中，无论是一线还是二线治疗，PM8002联合化疗都展现出了较高的客观缓解率和疾病控制率。
（二）潜在的安全性优势
PM8002的Fc沉默突变可减少抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC），潜在降低免疫相关不良事件风险。在临床试验中，虽然也有一定比例的患者出现了治疗相关不良事件和免疫相关不良事件，但总体上安全性是可接受的。例如，在小细胞肺癌二线治疗的II期临床试验中，3级以上免疫相关不良事件的发生率仅为4%。
（三）广泛的适应症覆盖
PM8002的临床研究涉及多种晚期实体瘤，包括小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、非小细胞肺癌及宫颈癌等。这意味着它有可能为不同癌种的患者提供新的治疗选择，具有广阔的应用前景。
（一）双靶点协同作用
PM8002能够同时阻断PD-L1和VEGF-A信号通路，发挥三重协同效应，包括免疫检查点阻断、抗血管生成和微环境调节。这种双靶点的作用方式相比单一靶点药物，能够更全面地抑制肿瘤的生长、增殖和转移，为患者带来更好的治疗效果。例如，在小细胞肺癌的治疗中，无论是一线还是二线治疗，PM8002联合化疗都展现出了较高的客观缓解率和疾病控制率。
（二）潜在的安全性优势
PM8002的Fc沉默突变可减少抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC），潜在降低免疫相关不良事件风险。在临床试验中，虽然也有一定比例的患者出现了治疗相关不良事件和免疫相关不良事件，但总体上安全性是可接受的。例如，在小细胞肺癌二线治疗的II期临床试验中，3级以上免疫相关不良事件的发生率仅为4%。
（三）广泛的适应症覆盖
PM8002的临床研究涉及多种晚期实体瘤，包括小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、非小细胞肺癌及宫颈癌等。这意味着它有可能为不同癌种的患者提供新的治疗选择，具有广阔的应用前景。
普米斯PM8002作为一款具有创新性的PD-L1/VEGF-A双特异性抗体，在癌症治疗领域展现出了巨大的潜力。其独特的作用机制、令人鼓舞的临床试验数据以及显著的优势，使其成为了众多癌症患者和科研人员关注的焦点。
目前，PM8002在小细胞肺癌、三阴性乳腺癌等多种癌症的治疗中都处于不同阶段的临床试验中，随着研究的不断深入和推进，我们有理由相信，它将为更多癌症患者带来新的希望，有可能改写多种癌症的治疗格局。同时，PM8002的成功也为中国创新药的研发和国际化发展提供了宝贵的经验和借鉴，激励着更多的中国药企在创新药领域不断探索和前行，为全球癌症治疗事业做出更大的贡献。让我们共同期待PM8002在未来能够取得更多的突破和成就，为人类战胜癌症带来新的曙光。
