靶向ALPP
天科雅CAR-T疗法
ALPP阳性的卵巢癌/子宫内膜癌/宫颈癌腺癌/睾丸癌患者
在全球癌症发病图谱中，实体瘤始终占据主导地位，其中卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌等妇科肿瘤更是严重威胁女性生命健康的“隐形杀手”。这类肿瘤具有早期症状隐匿、侵袭性强、复发率高的特点，多数患者确诊时已处于中晚期，错失了手术根治的最佳时机。尽管化疗、靶向治疗、免疫检查点抑制剂等疗法不断迭代，但晚期实体瘤患者的治疗响应率依然偏低，长期生存率难以得到实质性提升，临床治疗陷入“多线治疗后无药可用”的困境。
胎盘碱性磷酸酶（ALPP）的发现与深入研究，为实体瘤精准治疗带来了全新突破口。作为一种在正常成人组织中低表达、却在多种实体瘤中异常高表达的肿瘤特异性标志物，ALPP凭借其独特的表达模式，成为靶向治疗的理想靶点。天科雅生物医药科技有限公司基于在细胞免疫治疗领域的深厚技术积淀，率先布局ALPP靶点，成功研发出靶向ALPP的CAR-T疗法（TC-A101），并开创性地将其应用于泛妇科肿瘤治疗，成为“首个用于泛妇科肿瘤的CAR-T细胞免疫疗法”。
CAR-T细胞治疗的核心原理
CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）治疗是过继性细胞免疫治疗的革命性技术，其核心逻辑是通过基因工程技术对患者自身T细胞进行“精准改造”，使其成为具备特异性抗肿瘤活性的“免疫杀手”。CAR分子的结构通常包括抗原识别域、铰链区、跨膜区和胞内信号域四个关键部分：抗原识别域负责特异性结合肿瘤细胞表面的靶抗原，胞内信号域则负责激活T细胞的杀伤功能，铰链区和跨膜区则保障CAR分子的稳定性与信号传导效率。
CAR-T治疗的标准流程主要包括四个步骤：首先，通过外周血采集从患者体内获取足量的T淋巴细胞；其次，在体外实验室环境中，利用慢病毒等载体将编码ALPP特异性CAR的基因导入T细胞，完成基因改造；随后，在严格控制的培养条件下对改造后的CAR-T细胞进行体外扩增，获得足够数量的高活性细胞；最后，将扩增后的CAR-T细胞通过静脉输注回输至患者体内，发挥特异性抗肿瘤作用。与传统免疫治疗相比，CAR-T细胞无需依赖抗原提呈细胞，可直接识别肿瘤细胞表面的靶抗原，打破肿瘤免疫耐受，实现更快速、更精准的肿瘤杀伤效果。
天科雅ALPP CAR-T（TC-A101）的作用机制
天科雅ALPP CAR-T疗法（TC-A101）的作用机制建立在CAR分子与ALPP抗原的特异性结合基础上，形成了“精准识别-激活增殖-靶向杀伤-免疫记忆”的完整抗癌链条，具体过程如下：精准识别：TC-A101的CAR分子抗原识别域经过定向设计，能够特异性结合肿瘤细胞表面的ALPP抗原。由于ALPP在正常成人组织中低表达，而在肿瘤组织中高表达，CAR-T细胞可精准区分肿瘤细胞与正常细胞，实现“靶向打击”，避免对正常组织造成损伤。同时，TC-A101对ALPP具有高度特异性，对同家族其他蛋白无交叉反应，进一步提升了识别的精准度。T细胞激活与增殖：当CAR分子与肿瘤细胞表面的ALPP抗原结合后，信号通过铰链区和跨膜区传递至胞内信号域，触发T细胞内部的信号通路激活。这一过程会促使T细胞从静息状态转化为活化状态，并启动快速增殖，形成大量具有杀伤活性的效应T细胞，为后续的肿瘤杀伤提供充足的“兵力”。肿瘤细胞靶向杀伤：激活后的TC-A101细胞通过两种核心方式杀伤肿瘤细胞：一是直接释放穿孔素、颗粒酶等细胞毒性物质，破坏肿瘤细胞的细胞膜完整性，诱导肿瘤细胞凋亡；二是分泌干扰素-γ、肿瘤坏死因子-α等细胞因子，这些细胞因子不仅能直接抑制肿瘤细胞生长，还能招募并激活体内自然杀伤细胞、巨噬细胞等固有免疫细胞，形成协同抗肿瘤免疫应答，扩大杀伤范围。免疫记忆形成：在抗肿瘤过程中，部分TC-A101细胞会分化为记忆T细胞，长期存活于患者体内。这些记忆T细胞能够持续监测体内环境，当肿瘤复发时，可快速被激活并增殖分化为效应T细胞，及时清除复发的肿瘤细胞，实现长期肿瘤控制，降低复发风险。
天科雅针对TC-A101开展了多项临床试验，其中核心研究包括“评估TC-A101治疗ALPP阳性转移性卵巢癌和子宫内膜癌患者的安全性和有效性”的I/II期临床试验，以及“治疗ALPP阳性复发/转移卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、睾丸癌的单臂、开放性临床研究”。这些临床试验的研究人群明确界定为：经病理确诊的复发或转移性实体瘤患者（包括卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、睾丸癌等）；肿瘤组织免疫组化检测显示ALPP阳性肿瘤细胞比≥30%；接受二线及以上标准治疗后未达到缓解或缓解后复发，且无其他有效治疗方案；体力状态评分符合相关标准，肝肾功能、造血功能等指标基本正常。
初步临床试验数据与典型案例
尽管TC-A101的多项临床试验仍在推进中，但已公布的初步临床数据已展现出令人振奋的安全性与有效性，为该疗法的临床应用奠定了坚实基础。在2022年欧洲肿瘤内科学会上，天科雅首次报告了TC-A101的临床前研发及初步临床试验结果。该试验纳入3名接受低剂量TC-A101治疗的ALPP阳性复发/转移性实体瘤患者，均为经多线治疗失败的晚期患者。治疗结果显示，2例患者观察到肿瘤明显缩小，其中1例患者达到部分缓解（PR），肿瘤负荷显著降低；更值得关注的是，所有患者均未出现细胞因子释放综合征（CRS）或任何其他CAR-T相关的严重不良事件，安全性表现优异。
典型案例：52岁女性患者，确诊为高级别浆液性卵巢癌III C期，先后接受手术切除、紫杉醇联合卡铂化疗、贝伐珠单抗靶向治疗后，病情仍持续进展，出现腹腔转移与淋巴结转移，肿瘤组织免疫组化检测显示ALPP阳性细胞比例为45%。由于无有效治疗方案，患者入组TC-A101 I期临床试验，接受环磷酰胺和氟达拉滨预处理后，输注低剂量TC-A101细胞。输注后未出现发热、低血压等细胞因子释放综合征表现，仅出现轻度乏力，经对症处理后缓解。治疗后8周复查，腹腔转移病灶最大径缩小35%，淋巴结转移病灶完全消失，达到部分缓解标准；治疗后12周复查，肿瘤持续缩小，无新增转移灶，患者体力状态明显改善，生活质量显著提升，截至末次随访，患者疾病控制时间已超过6个月，仍在持续随访中。
这一案例充分验证了TC-A101在晚期卵巢癌患者中的有效性与安全性，为经多线治疗失败的患者带来了新的生存希望。此外，另一项针对子宫内膜癌患者的临床试验数据显示，1例接受TC-A101治疗的患者，治疗后肿瘤病灶缩小28%，疾病稳定时间超过4个月，且未出现任何严重不良反应，进一步证实了该疗法的临床潜力。
同类靶点药物研发进展参考
目前，全球范围内针对ALPP/ALPPL2靶点的药物研发尚处于早期阶段，布局的企业相对较少，竞争格局较为宽松。除天科雅的TC-A101外，主要在研产品包括：SGN-ALPV：一款靶向ALPPL2和ALPP的ADC药物，在过表达ALPPL2的细胞系中杀伤活性可达ng级别，且能产生ADCC/ADCP效应，在胃癌、胰腺癌、卵巢癌中展现出明显的抑制作用，目前处于临床前研发阶段。AB-1015：ArsenalBio开发的双靶点CAR-T疗法，可同时识别ALPG/P（ALPPL2）和MSLN，借助独有的编程细胞技术平台ICT打造，以期以较低剂量达到治疗效果，目前正在开展针对耐药/难治性上皮性卵巢癌的I期临床试验，已完成首例患者给药。
同类靶点药物的研发进展表明，ALPP/ALPPL2作为肿瘤特异性靶点，具有广阔的药物开发潜力，而天科雅的TC-A101作为首个用于泛妇科肿瘤的CAR-T疗法，在研发进度上处于领先地位，有望率先填补临床空白。
靶点特异性强，安全性优势显著
TC-A101的核心优势在于其靶向的ALPP靶点具有极高的肿瘤特异性。ALPP在正常成人组织中几乎不表达，仅在肿瘤组织中异常高表达，这种独特的表达模式使TC-A101能够精准识别肿瘤细胞，避免对正常组织造成损伤，从根源上降低了治疗相关毒副作用的发生风险。
临床数据显示，接受TC-A101治疗的患者均未出现细胞因子释放综合征、神经毒性等CAR-T治疗常见的严重不良事件，仅出现轻度乏力等轻微症状，安全性表现优异。此外，TC-A101对ALPP具有高度特异性，对同家族其他蛋白无交叉反应，进一步避免了脱靶效应，提升了用药安全性。与传统化疗药物的骨髓抑制、胃肠道反应等严重副作用相比，TC-A101的安全性优势极为突出，能够更好地维持患者的生活质量。
结构优化升级，抗肿瘤活性更强
天科雅在TC-A101的设计中进行了针对性的结构优化，尤其是采用CD28铰链区域的TC-A103版本，显著提升了CAR分子在T细胞表面的稳定表达，减少了CAR分子的脱落，延长了其在体内的作用时间；同时，该优化设计降低了CAR-T细胞的自激活通路，减少了无效增殖与耗竭，增强了T细胞的杀伤活性与增殖能力。临床前研究数据显示，优化后的TC-A101细胞对ALPP阳性肿瘤细胞的杀伤效率显著提升，能够在更低的效应细胞与靶细胞比例下实现高效杀伤；在动物模型中，TC-A101能够快速清除肿瘤细胞，显著抑制肿瘤生长，延长模型动物的生存期。结构优化带来的抗肿瘤活性提升，为临床疗效的改善提供了坚实的技术支撑。
适应症覆盖广泛，临床价值突出
ALPP在多种实体瘤中高表达，尤其在卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌等泛妇科肿瘤中表达率较高，这使得TC-A101的适应症覆盖范围广泛。目前，TC-A101的临床试验已涵盖卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、睾丸癌等多个癌种，未来还有望拓展至非小细胞肺癌、膀胱癌、胃癌等ALPP高表达的实体瘤类型。作为“首个用于泛妇科肿瘤的CAR-T细胞免疫疗法”，TC-A101填补了泛妇科肿瘤晚期患者的治疗空白，为经多线治疗失败的患者提供了全新的治疗选择。此外，TC-A101的个体化治疗特性使其能够适应不同患者的肿瘤特征，无论患者是否对传统治疗耐药，只要ALPP表达阳性，均有望从治疗中获益，临床应用价值显著。
技术平台成熟，质量控制严格
天科雅拥有成熟的CAR-T细胞研发与生产技术平台，参与制定了抗肿瘤体细胞临床研究细胞制剂的质量控制规范，建立了从T细胞采集、基因改造、体外扩增到细胞制剂放行的全流程标准化操作流程。公司采用先进的慢病毒感染系统，确保CAR基因高效、稳定地导入T细胞，提高了CAR-T细胞的制备成功率与一致性；同时，建立了全面的质量控制体系，对细胞制剂的纯度、活性、无菌性、内毒素、CAR阳性率等关键指标进行严格检测，确保每一批次的细胞制剂都符合临床应用标准。成熟的技术平台与严格的质量控制，不仅保障了TC-A101的安全性与有效性，还为产品的规模化生产与临床转化奠定了基础，能够满足广泛的临床需求。
研发进度领先，竞争格局有利
目前，全球范围内针对ALPP/ALPPL2靶点的药物研发尚处于早期阶段，布局企业较少，其中天科雅的TC-A101是首个进入临床I/II期的泛妇科肿瘤CAR-T疗法，研发进度处于全球领先地位。与同类靶点的ADC药物、双靶点CAR-T疗法相比，TC-A101在适应症聚焦、临床推进速度上具有明显优势，有望率先完成临床试验并实现上市，抢占市场先机。此外，ALPP靶点的肿瘤特异性强、在研药物数量少的特点，使得TC-A101面临的市场竞争相对缓和，有利于其上市后快速占据市场份额，为更多患者提供治疗选择。
在肿瘤治疗的漫长征程中，实体瘤的治疗始终是一块难啃的“硬骨头”，尤其是对于经多线治疗失败的复发/转移性患者，每一次治疗选择都关乎生命的延续。ALPP靶点的发现与CAR-T技术的融合，为实体瘤治疗带来了革命性的突破，而天科雅TC-A101的研发与临床推进，正是这一突破中的关键探索。
从ALPP靶点的肿瘤特异性发现，到CAR-T细胞的精准改造与结构优化；从天科雅在细胞制剂质量控制领域的深耕细作，到临床试验中展现出的优异安全性与有效性；每一步都凝聚着科研人员的心血与智慧，每一步都朝着 “攻克实体瘤，挽救患者生命” 的目标坚定前行。尽管TC-A101的临床试验尚未完全结束，但初步数据中展现的肿瘤缩小、部分缓解疗效，以及零严重不良事件的安全性表现，已经让我们看到了该疗法的巨大潜力。
作为首个用于泛妇科肿瘤的CAR-T疗法，TC-A101不仅填补了临床治疗空白，更开启了实体瘤精准免疫治疗的新篇章。未来，随着临床试验的顺利推进，我们有理由相信，TC-A101将为更多ALPP阳性实体瘤患者带来长期生存的希望，让曾经“无药可医”的患者重燃生命之光。同时，天科雅作为我国细胞免疫治疗领域的创新代表，将凭借其先进的技术平台、严格的质量控制体系与坚定的研发决心，在全球ALPP靶点药物研发竞争中占据重要地位，为我国生物医药产业的创新发展贡献力量。
肿瘤治疗的未来，在于精准与创新。ALPP靶向CAR-T疗法的发展，不仅为实体瘤治疗提供了新的技术路径，更彰显了细胞免疫治疗在攻克疑难肿瘤中的核心价值。我们期待，在不久的将来，随着TC-A101等创新疗法的上市与推广，更多实体瘤患者能够摆脱疾病的困扰，重获健康与希望，让精准免疫的力量真正照亮实体瘤治疗的前行之路。
