头颈部肿瘤作为全球范围内发病率较高的恶性肿瘤类别，涵盖口腔癌、鼻咽癌、喉癌、口底癌等多个亚型，其发病部位集中于头颈部重要器官，不仅严重威胁患者生命健康，更易导致吞咽功能障碍、语言功能受损、面部畸形等严重后遗症，显著降低患者生活质量。尽管手术切除、放射治疗、化学治疗及靶向治疗等传统手段在头颈部肿瘤治疗中取得一定进展，但对于晚期或转移性头颈部肿瘤患者，尤其是经过多线治疗后失败的病例，临床治疗选择极为有限，5年生存率仅维持在20%左右，治疗瓶颈亟待突破。
肿瘤免疫治疗的兴起为实体瘤治疗带来了革命性变革，其中肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法凭借其独特的抗肿瘤机制，在实体瘤治疗领域展现出巨大潜力。GT201作为我国自主研发的下一代基因编辑型TIL疗法，通过创新的技术设计突破了传统TIL疗法的诸多局限，其IND I期研究不仅为头颈部肿瘤治疗提供了全新思路，更标志着我国在细胞免疫治疗领域的研发实力已跻身国际前沿。
作用机制：新一代TIL疗法的技术革新
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TIL疗法的基本原理
TIL疗法的核心原理是利用患者自身肿瘤组织中的浸润淋巴细胞，经过体外分离、扩增和激活后，回输到患者体内，增强机体的抗肿瘤免疫反应。肿瘤组织中存在大量的免疫细胞浸润，这些TIL细胞原本具备识别和杀伤肿瘤细胞的能力，但在肿瘤微环境的免疫抑制作用下，其功能被抑制，无法有效发挥抗肿瘤效应。
TIL疗法的制备流程主要包括以下步骤：首先，通过手术或穿刺获取患者的肿瘤组织样本；其次，将肿瘤组织进行机械研磨和酶解，分离出其中的淋巴细胞；然后，在体外培养体系中对TIL细胞进行扩增，使其数量达到治疗所需规模；最后，对扩增后的TIL细胞进行激活和质控，确保其具有良好的肿瘤杀伤活性，再回输到患者体内。回输后的TIL细胞能够精准迁移至肿瘤部位，识别并杀伤肿瘤细胞，同时激活机体自身的免疫系统，形成长期的抗肿瘤免疫记忆，从而实现肿瘤的长期控制。
与其他过继性免疫治疗技术相比，TIL疗法具有两大显著优势：一是多靶点识别能力，由于TIL细胞天然浸润在肿瘤组织中，接触过多种肿瘤特异性抗原，能够识别和靶向多种肿瘤新生抗原，就像拥有多个精准定位的导弹，能够更全面地打击癌细胞，有效应对肿瘤异质性问题，这是CAR-T、TCR-T等仅能识别1-2个靶点的疗法难以比拟的；二是强大的肿瘤趋向性和浸润能力，TIL细胞主要由效应记忆T细胞（TEM）组成，其表面表达CCR5、CXCR3等趋化因子受体，回输后能够在趋化因子的引导下精准迁移至肿瘤部位，穿透肿瘤基质，直接杀伤肿瘤细胞。
GT201的作用机制解析
GT201的抗肿瘤作用机制主要通过以下三个维度实现，形成了“激活-增强-持续杀伤”的完整抗肿瘤链条：
第一，膜结合IL-15介导的TIL细胞功能增强。GT201通过StaViral®逆转录病毒系统在TIL细胞表面稳定表达膜结合IL-15，该膜结合IL-15能够与TIL细胞自身及邻近T细胞表面的IL-15受体（IL-15Rα/β/γ）结合，启动持续性的信号传导。这种持续性激活能够显著促进TIL细胞的增殖，使回输到患者体内的抗癌“战士”数量大幅增加；同时，能够抑制TIL细胞的凋亡，延长其在体内的存活时间，使其能够长期保持活跃状态，持续对肿瘤细胞进行攻击。临床前研究显示，与传统TIL细胞相比，GT201修饰后的TIL细胞在体外培养过程中的增殖速度提升了2-3倍，在体内的存续时间延长了3-4倍，为持续抗肿瘤提供了坚实基础。
第二，肿瘤微环境的免疫抑制解除。肿瘤微环境是肿瘤细胞逃避机体免疫监视的重要“屏障”，其内部存在大量的免疫抑制分子（如PD-L1、CTLA-4配体）和免疫抑制细胞（如调节性T细胞、髓系来源抑制细胞），能够抑制TIL细胞的活性。GT201通过膜结合IL-15的持续刺激，增强了TIL细胞对免疫抑制信号的抵抗能力——一方面，激活的TIL细胞能够分泌大量的促炎细胞因子（如IFN-γ、TNF-α），这些细胞因子能够抑制免疫抑制细胞的功能，促进肿瘤微环境向免疫活化方向转化；另一方面，GT201修饰后的TIL细胞表面的免疫检查点分子表达水平降低，对PD-L1等免疫抑制信号的敏感性下降，能够在免疫抑制微环境中依然保持强大的肿瘤杀伤能力。这种对肿瘤微环境的 “重塑” 作用，打破了肿瘤细胞的免疫逃逸机制，为TIL细胞发挥作用创造了有利条件。
第三，多靶点精准杀伤与免疫记忆形成。如前所述，TIL细胞天然具备识别多种肿瘤特异性抗原的能力，GT201在保留这一特性的基础上，进一步增强了TIL细胞的肿瘤识别和杀伤效率。激活后的TIL细胞能够通过T细胞受体（TCR）精准识别肿瘤细胞表面的多种新生抗原，释放穿孔素、颗粒酶等细胞毒性物质，直接杀伤肿瘤细胞；同时，分泌的细胞因子能够招募更多的内源性免疫细胞（如自然杀伤细胞、巨噬细胞）到肿瘤部位，形成协同抗肿瘤效应。更重要的是，GT201修饰后的TIL细胞在杀伤肿瘤细胞后，能够分化为记忆T细胞，长期存留在患者体内，当肿瘤细胞再次出现时，能够迅速被激活，启动快速的抗肿瘤反应，有效预防肿瘤复发。
此外，GT201还通过降低对IL-2的依赖性，进一步优化了其作用机制的安全性。传统TIL疗法需要在回输后使用高剂量IL-2来维持TIL细胞的活性，但IL-2的强免疫刺激性会导致毛细血管渗漏综合征、严重感染等严重不良反应。GT201通过膜结合IL-15的自主激活，大幅降低了对外部IL-2的需求，临床应用中可显著减少IL-2的使用剂量甚至不使用IL-2，在保证TIL细胞功能的同时，显著降低了不良反应的发生风险，提高了治疗的安全性和患者耐受性。
头颈部肿瘤中的临床试验数据解析
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截至2025年5月，该研究共入组12例晚期头颈部鳞癌患者，其中男性9例，女性3例，中位年龄56岁（范围42-73岁）。所有患者均经过多线治疗失败，其中接受过手术治疗的患者8例，接受过放射治疗的患者10例，接受过2线及以上化疗的患者12例，接受过靶向治疗的患者7例，接受过免疫检查点抑制剂治疗的患者5例，中位既往治疗线数为3线（范围2-5线），属于临床预后极差的难治性人群。
研究的治疗流程主要包括肿瘤组织获取、TIL细胞制备、淋巴细胞清除预处理、GT201输注及术后随访五个阶段：
肿瘤组织获取：通过手术切除或穿刺活检的方式获取患者的肿瘤组织样本，样本质量需≥1.0g，确保能够分离出足够数量的TIL细胞。
TIL细胞制备：将肿瘤组织样本送至专用细胞制备实验室，经过机械研磨、酶解消化后，分离出TIL细胞；利用StemTexp®干性TIL扩增技术平台进行体外扩增，同时通过StaViral®逆转录病毒系统将膜结合IL-15基因转导至TIL细胞中，获得GT201修饰的TIL细胞；扩增过程中进行严格的质量控制，包括细胞活性检测、纯度检测、无菌检测、支原体检测等，确保细胞产品符合临床应用标准，制备周期约为2-3周。
淋巴细胞清除预处理：在GT201输注前3-5天，患者接受标准FC方案（氟达拉滨+环磷酰胺）预处理，目的是清除体内的免疫抑制细胞，为回输的GT201细胞创造更适宜的存活环境，提高治疗效果。
GT201输注：预处理完成后，患者接受单次GT201注射液静脉输注，根据剂量递增设计，分为低剂量组（1×10⁹个细胞）、中剂量组（3×10⁹个细胞）和高剂量组（5×10⁹个细胞），每组入组3-4例患者。其中5例患者在输注后根据耐受性情况，接受低剂量IL-2辅助治疗（每日1×10⁵ IU/kg，连续3天）。
术后随访：输注后对患者进行密切随访，包括安全性评估、药代动力学检测、疗效评估等。安全性评估在输注后24小时内每6小时进行一次，之后每周一次，持续4周，随后每3个月一次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性；药代动力学检测通过采集不同时间点的外周血样本，检测GT201细胞的数量变化及细胞因子水平；疗效评估采用RECIST v1.1标准，在输注后3周、9周、12周进行影像学检查（CT或PET-CT），评估肿瘤病灶的大小变化。
安全性数据解析：在12例入组的头颈部鳞癌患者中，所有患者均完成了GT201输注及至少12周的安全性随访，共发生治疗相关不良事件28例，其中1级不良事件16例，2级不良事件12例，无3级及以上治疗相关不良事件发生，未出现治疗相关死亡病例。
疗效数据解析：截至2025年5月的随访数据，12例头颈部鳞癌患者均完成了至少9周的疗效评估，其中4例患者达到完全缓解（CR），5例患者达到部分缓解（PR），2例患者达到疾病稳定（SD），1例患者出现疾病进展（PD）。具体疗效指标如下：客观缓解率（ORR）为75.0%（9/12），疾病控制率（DCR）为91.7%（11/12），中位缓解持续时间（DOR）尚未达到（范围6-12个月），中位无进展生存期（PFS）为8.5个月，6个月无进展生存率为75.0%，12个月总生存率为66.7%。
这一疗效数据显著优于传统治疗手段——对于多线治疗失败的晚期头颈部鳞癌患者，传统化疗的客观缓解率仅为5%-10%，疾病控制率约为30%-40%，中位无进展生存期不足3个月，中位总生存期仅为6-8个月；免疫检查点抑制剂单药治疗的客观缓解率也仅为15%-20%，而GT201的75.0%客观缓解率和91.7%疾病控制率，无疑实现了突破性的疗效提升。
典型病例分析
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上海九院收治的61岁男性口底癌患者是GT201治疗头颈部鳞癌的典型成功案例，该患者的治疗过程和疗效充分体现了GT201的临床价值。
患者既往病史：2016年8月因声音嘶哑、喉部异物感确诊为喉癌，接受手术治疗及术后放化疗后达到临床治愈；2023年9月复发，确诊为口底癌（头颈部鳞癌亚型），伴有下颌骨侵袭与颈部多发淋巴转移；随后接受2线化疗（顺铂+氟尿嘧啶）和1线靶向治疗（EGFR抑制剂），治疗后病情持续进展，肿瘤病灶进一步增大，出现吞咽困难、颈部疼痛等症状，ECOG体力状态评分1分，预计生存期不足6个月。
治疗过程：患者于2024年3月入组GT201 I期研究，通过穿刺活检获取颈部转移淋巴结组织（质量约1.2g），成功制备GT201细胞；2024年4月完成FC方案预处理后，接受中剂量GT201注射液（3×10⁹个细胞）静脉输注，未接受IL-2辅助治疗。
疗效评估：输注后3周进行首次疗效评估，影像学检查显示颈部转移淋巴结最大径从3.5cm缩小至1.8cm，下颌骨侵袭病灶范围缩小，达到部分缓解（PR）；输注后9周进行第二次疗效评估，PET-CT影像显示所有肿瘤病灶完全消失，无代谢活性，达到完全缓解（CR）；截至2025年5月，患者已持续缓解12个月，无疾病复发迹象，吞咽功能和颈部疼痛症状完全缓解，ECOG体力状态评分恢复至0分，生活质量显著提升。
该病例的成功不仅验证了GT201在头颈部鳞癌治疗中的显著疗效，更展示了其在挽救多线治疗失败患者中的重要作用——对于此类传统治疗手段已无计可施的患者，GT201能够实现肿瘤的完全清除，为其带来长期生存的可能。
相较于传统治疗与同类疗法的突破
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GT201作为新一代免疫细胞治疗技术，与手术、放疗、化疗、靶向治疗等传统治疗手段相比，具有本质性的优势，主要体现在以下几个方面：
疗效显著提升，突破治疗瓶颈
如前所述，对于多线治疗失败的晚期头颈部鳞癌患者，传统治疗手段的疗效极为有限，客观缓解率普遍低于20%，而GT201 I期研究中75.0%的客观缓解率和91.7%的疾病控制率，实现了疗效的跨越式提升。更重要的是，GT201能够实现肿瘤的完全缓解——4例患者达到CR，尤其是一例患者在治疗后9周所有病灶完全消失，这种深度缓解是传统治疗手段难以企及的。此外，GT201的疗效持续时间长，中位缓解持续时间尚未达到，6个月无进展生存率达到75.0%，显著延长了患者的无进展生存期，为晚期患者带来了长期生存的希望。
安全性更高，患者耐受性良好
传统治疗手段的毒副作用是限制其临床应用的重要因素——手术创伤大、并发症多；放疗易导致正常组织损伤；化疗则伴随严重的全身不良反应；靶向治疗也可能引发皮疹、腹泻、心血管毒性等副作用。而GT201在I期研究中未观察到3级及以上治疗相关不良事件，不良事件多为轻度、暂时性的流感样症状和皮肤反应，通过对症治疗即可缓解，患者的治疗耐受性显著优于传统治疗。尤其是GT201降低了对IL-2的依赖性，避免了高剂量IL-2导致的严重不良反应，进一步提升了治疗的安全性，为年老体弱或合并基础疾病的患者提供了治疗可能。
保留患者生理功能，提升生活质量
头颈部肿瘤的传统治疗往往以牺牲患者的生理功能为代价，手术切除可能导致面部畸形、吞咽困难、语言障碍，放疗和化疗也会引发一系列影响生活质量的并发症。而GT201通过精准的免疫治疗，在杀伤肿瘤细胞的同时，对正常组织和器官的损伤极小，能够最大限度地保留患者的生理功能。以上海九院的病例为例，患者在治疗前因肿瘤侵袭出现吞咽困难、颈部疼痛，治疗后不仅肿瘤完全消失，这些症状也完全缓解，生活质量显著提升，能够正常饮食和交流，这是传统治疗手段难以实现的治疗目标。
相较于传统TIL疗法及同类免疫治疗的优势
GT201作为新一代基因编辑型TIL产品，与传统 TIL 疗法及其他免疫治疗（如CAR-T、免疫检查点抑制剂）相比，也具有显著优势：
相较于传统TIL疗法的优势：传统TIL疗法在实体瘤治疗中已展现出一定潜力，但存在诸多局限，而GT201通过技术革新，有效克服了这些缺陷：第一，肿瘤杀伤能力更强。传统TIL细胞在肿瘤微环境中易受免疫抑制信号影响，活性较低，而GT201通过膜结合IL-15的持续激活，显著增强了TIL细胞的增殖能力、肿瘤杀伤能力和细胞因子释放能力。临床前研究显示，GT201修饰后的TIL细胞对肿瘤细胞的杀伤效率提升了3-4倍，能够更有效地清除肿瘤细胞。第二，存续时间更长。传统TIL细胞在体内的存活时间较短，往往难以形成持续的抗肿瘤效应，而GT201修饰后的TIL细胞在体内的半衰期延长至28天，显著长于传统TIL细胞（7-10天），能够长期保持活性，持续攻击肿瘤细胞，降低肿瘤复发风险。第三，对IL-2的依赖性更低。传统TIL疗法需要使用高剂量IL-2来维持TIL细胞的活性，而高剂量IL-2会引发严重的不良反应，限制了其临床应用。GT201通过膜结合IL-15的自主激活，大幅降低了对IL-2的需求，临床应用中可减少IL-2的使用剂量甚至不使用，在保证疗效的同时，显著降低了不良反应的发生风险，提高了治疗的安全性和患者耐受性。第四，制备工艺更稳定。传统TIL疗法的制备过程复杂，细胞活性和疗效稳定性较差，而GT201依托沙砾生物的StaViral®逆转录病毒系统和StemTexp®干性TIL扩增技术平台，能够实现TIL细胞的高效、稳定扩增和基因编辑，确保每一批次的产品都具有一致的生物学功能，提升了治疗的可靠性和可重复性。
相较于CAR-T疗法的优势
CAR-T疗法在血液系统肿瘤治疗中取得了巨大成功，但在实体瘤治疗中面临诸多挑战，而GT201在实体瘤治疗中具有独特优势：第一，应对肿瘤异质性能力更强。实体瘤的显著特征是肿瘤异质性，即同一肿瘤组织中存在多种不同表型的肿瘤细胞，这使得仅针对单一靶点的CAR-T疗法难以有效清除所有肿瘤细胞，易导致治疗失败和复发。而TIL细胞能够识别多种肿瘤特异性抗原，GT201保留了这一特性，能够全面打击肿瘤细胞，有效应对肿瘤异质性问题，更适合用于实体瘤治疗。第二，肿瘤趋向性和浸润能力更强。CAR-T细胞在实体瘤治疗中面临的重要挑战是难以有效迁移至肿瘤部位并穿透肿瘤基质，而TIL细胞主要由效应记忆T细胞组成，表面表达趋化因子受体，能够精准迁移至肿瘤部位并浸润到肿瘤组织内部，直接杀伤肿瘤细胞。GT201进一步增强了TIL细胞的肿瘤趋向性和浸润能力，在实体瘤治疗中具有天然优势。第三，安全性更高。CAR-T疗法常伴随严重的细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性，而GT201在I期研究中未出现类似的严重不良反应，安全性更优。这主要是因为GT201通过膜结合IL-15实现局部激活，避免了CAR-T疗法中因大量细胞因子全身释放导致的严重炎症反应。
相较于免疫检查点抑制剂的优势
免疫检查点抑制剂是目前实体瘤免疫治疗的常用药物，但在头颈部肿瘤治疗中存在响应率低、疗效有限等问题，而GT201具有以下优势：第一，客观缓解率更高。免疫检查点抑制剂单药治疗晚期头颈部鳞癌的客观缓解率仅为15%-20%，而GT201的客观缓解率达到75.0%，显著高于免疫检查点抑制剂。此外，GT201能够实现深度缓解，4例患者达到CR，而免疫检查点抑制剂治疗达到CR的比例极低。第二，对免疫检查点抑制剂治疗失败的患者依然有效。部分头颈部肿瘤患者对免疫检查点抑制剂治疗无响应或治疗后进展，此类患者的治疗选择极为有限。而GT201 I期研究中，5例既往接受过免疫检查点抑制剂治疗失败的患者，客观缓解率达到80.0%，疾病控制率达到100%，表明GT201能够为免疫检查点抑制剂治疗失败的患者提供有效的治疗选择，解决了这部分患者的临床困境。第三，疗效持续时间更长。免疫检查点抑制剂治疗的缓解持续时间较短，多数患者在治疗后1-2年内出现疾病进展，而GT201的中位缓解持续时间尚未达到，患者能够获得更长期的生存获益。
头颈部肿瘤的治疗长期面临疗效有限、安全性差、生活质量受损等诸多挑战，GT201作为我国自主研发的新一代基因编辑型TIL产品，通过创新的技术设计，突破了传统治疗手段和同类免疫治疗的局限，在IND I期研究中展现出卓越的疗效和良好的安全性——75.0%的客观缓解率、91.7%的疾病控制率，以及4例患者达到完全缓解，为晚期头颈部肿瘤患者带来了新的生存希望。
GT201的成功不仅体现了我国在细胞免疫治疗领域的技术突破，更标志着头颈部肿瘤治疗进入了精准免疫治疗的新时代。随着更大规模临床研究的推进、制备工艺的优化、适应症的拓展和联合治疗策略的探索，GT201有望成为头颈部肿瘤治疗的重要手段，为更多患者带来长期生存和高质量生活的可能。同时，GT201的研发经验也为其他实体瘤的免疫治疗提供了宝贵借鉴，推动我国细胞免疫治疗产业的发展，为全球肿瘤治疗贡献中国智慧和中国方案。
在未来的肿瘤治疗中，以GT201为代表的新一代免疫细胞治疗技术将与手术、放疗、化疗、靶向治疗等手段深度融合，形成更完善的多学科综合治疗体系，实现肿瘤治疗的精准化、个体化和高效化，最终攻克实体瘤这一医学难题，为人类健康保驾护航。
