用数据说话：GT201 TIL疗法肾透明细胞癌IIT研究证实，多线治疗失败患者仍可获54.2%缓解率，为晚期肿瘤治疗提供新基准！

TIL疗法的基本原理与发展历程

    肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）是一类从肿瘤组织中分离得到的、能够特异性识别肿瘤抗原的免疫细胞，主要由CD4+T细胞、CD8+T细胞、自然杀伤细胞等组成，被称为隐藏在肿瘤内部的"免疫卧底"。这些细胞原本具备识别和杀伤肿瘤细胞的能力，但在肿瘤微环境的免疫抑制作用下，其活性被抑制，增殖能力和存活时间显著降低，无法形成有效的抗肿瘤免疫反应。

    TIL疗法的基本原理是通过手术获取患者的肿瘤组织，在体外分离、筛选并大量扩增具有抗肿瘤活性的TIL细胞，然后将扩增后的TIL细胞回输到患者体内，同时联合使用IL-2等细胞因子维持其活性，从而增强机体对肿瘤细胞的特异性杀伤能力。作为过继性细胞免疫治疗的重要分支，TIL疗法与CAR-T疗法、TCR-T疗法相比，具有独特优势：TIL细胞能够识别肿瘤细胞表面的多种抗原，抗肿瘤谱更广，且采用患者自体细胞，免疫排斥反应风险极低。

    传统TIL疗法自20世纪80年代开始研发，在黑色素瘤、宫颈癌等实体瘤治疗中取得了一定疗效，但在肾透明细胞癌治疗中进展缓慢，主要受制于三个关键问题：一是TIL细胞在体外扩增过程中功能易丢失，回输后在体内存续时间短，难以形成持续的抗肿瘤效应；二是肿瘤微环境的免疫抑制作用导致回输后的TIL细胞活性被抑制，无法有效浸润肿瘤组织；三是临床应用中需要大剂量IL-2来维持TIL细胞活性，而高剂量IL-2会引发发热、寒战、低血压等严重不良反应，降低患者耐受性。因此，对传统TIL疗法进行技术革新，改善TIL细胞的功能和存续性，降低对IL-2的依赖性，成为提升其临床疗效的核心突破口。

GT201的技术革新与作用机制

    GT201是沙砾生物自主研发的一款膜结合IL-15复合物编辑型TIL疗法，通过基因工程技术对传统TIL细胞进行修饰改造，在保留TIL细胞天然肿瘤识别能力的基础上，显著增强其功能和存续性，为肾透明细胞癌治疗提供了全新的作用机制。其核心技术革新在于通过自主研发的逆转录病毒系统StaViral®，实现膜结合IL-15复合物在TIL细胞表面的稳定表达，从而从多个层面优化TIL细胞的抗肿瘤活性。

膜结合IL-15复合物的作用机制

    IL-15是一种重要的促炎细胞因子，在调节免疫细胞的增殖、存活和功能方面发挥关键作用，其生物学活性是IL-2的10-100倍，且不会引发IL-2相关的严重不良反应。与游离IL-15不同，GT201表达的膜结合IL-15复合物能够锚定在TIL细胞表面，形成持续的自分泌信号，避免了游离细胞因子在体内快速降解和非特异性分布的问题，实现了对TIL细胞的精准调控。

    具体而言，膜结合IL-15复合物通过与TIL细胞表面的IL-15受体（IL-15Rα/β/γ）结合，激活下游JAK-STAT、PI3K-AKT等信号通路，产生三个关键效应：一是显著促进TIL细胞的体外扩增能力，使CD8+细胞毒性T细胞的比例大幅提高，扩增倍数较传统TIL增加3-5倍，为回输提供足量的功能活性细胞；二是延长TIL细胞的存活时间，抑制凋亡信号通路的激活，使回输后的TIL细胞在体内存续时间从传统TIL的数周延长至数月，能够对肿瘤细胞形成持续的杀伤压力；三是增强TIL细胞的细胞因子释放能力，促进IFN-γ、TNF-α等抗肿瘤细胞因子的分泌，进一步强化抗肿瘤免疫反应。

改善肿瘤微环境的免疫抑制状态

    肾透明细胞癌的肿瘤微环境中存在大量免疫抑制分子（如PD-L1、CTLA-4）和免疫抑制细胞（如Treg细胞、MDSCs），形成了"免疫荒漠"，导致传统TIL细胞回输后难以发挥作用。GT201通过两种途径改善肿瘤微环境的免疫抑制状态：一方面，膜结合IL-15复合物激活的TIL细胞能够分泌大量促炎细胞因子，如IFN-γ，这些细胞因子可以下调肿瘤细胞表面PD-L1的表达，减少免疫检查点分子对TIL细胞的抑制；另一方面，活化的TIL细胞能够直接杀伤肿瘤微环境中的免疫抑制细胞，如调节性T细胞，打破免疫抑制网络，为自身和其他免疫细胞发挥作用创造有利条件。

    此外，GT201修饰后的TIL细胞具有更强的肿瘤归巢能力，能够特异性识别肿瘤组织释放的趋化因子信号，精准浸润到肿瘤病灶内部，避免了传统TIL细胞在体内非特异性分布导致的疗效降低问题。这种靶向性浸润不仅增强了对原发肿瘤的杀伤效果，还能有效清除微小转移灶，降低肿瘤复发风险。

降低对IL-2的依赖性，提高治疗安全性

    传统TIL疗法临床应用中需要大剂量IL-2来维持TIL细胞的活性和增殖，而IL-2的强免疫刺激性会引发毛细血管渗漏综合征、严重感染等不良反应，约30%的患者因无法耐受这些不良反应而中断治疗。GT201通过膜结合IL-15复合物的持续信号刺激，显著降低了TIL细胞对体外和体内IL-2的依赖性，临床应用中可将IL-2的使用剂量降低70%以上，甚至部分患者无需使用IL-2即可维持TIL细胞的功能活性。这一特性不仅减少了IL-2相关不良反应的发生风险，还提高了老年患者、合并基础疾病患者等不耐受高剂量IL-2人群的治疗可及性，显著改善了患者的治疗体验和生活质量。

与肾透明细胞癌生物学特征的适配性

    GT201的作用机制与肾透明细胞癌的生物学特征高度适配，为其临床应用提供了理论基础。肾透明细胞癌因VHL基因缺失导致HIF1α蓄积，进而驱动VEGF等基因过表达，形成了高度血管化的肿瘤微环境，同时肿瘤细胞表达多种肿瘤特异性抗原，如碳酸酐酶9（CA9），这些抗原为TIL细胞提供了明确的识别靶点。

    GT201修饰后的TIL细胞能够特异性识别肾透明细胞癌的肿瘤抗原，通过膜结合IL-15复合物增强的杀伤能力，有效清除表达这些抗原的肿瘤细胞。同时，活化的 TIL 细胞分泌的IFN-γ等细胞因子能够抑制肿瘤血管内皮细胞的增殖，破坏肿瘤血管生成，切断肿瘤的营养供应，与TIL细胞的直接杀伤作用形成协同效应，进一步增强抗肿瘤效果。

    此外，对于已经发生转移的肾透明细胞癌患者，GT201修饰后的TIL细胞凭借其强大的归巢能力和存续性，能够追踪并清除全身各处的转移灶，这一特性对于改善晚期患者的预后具有重要意义。

    截至2025年6月数据截止日期，共纳入27例晚期肾透明细胞癌患者，其中男性18例，女性9例，中位年龄56岁（范围42-71岁）。患者的基线特征如下：IMDC风险分层中，中等风险16例（59.3%），高风险11例（40.7%）；转移部位包括肺转移19例（70.4%）、骨转移12例（44.4%）、肝转移8例（29.6%）、脑转移3例（11.1%）；既往接受治疗线数中位数为3线（范围2-5线），其中22例（81.5%）接受过靶向联合免疫治疗失败，5例（18.5%）接受过单纯靶向或单纯免疫治疗失败。所有患者均接受过至少一种VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂治疗，21例（77.8%）接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗，属于临床预后较差的难治性人群。

    所有入组患者的治疗流程包括肿瘤组织获取、TIL细胞制备、淋巴细胞清除化疗、GT201回输以及术后随访五个阶段：

    第一阶段，肿瘤组织获取：通过穿刺活检或手术切除方式获取患者的肿瘤组织，要求组织块质量≥1.0g（可单一病灶来源或多个病灶合并），确保能够分离出足够数量的TIL细胞。

    第二阶段，TIL细胞制备与修饰：将获取的肿瘤组织进行机械研磨和酶解，分离得到单细胞悬液，通过密度梯度离心筛选出淋巴细胞群体；利用免疫磁珠分选技术富集CD3+T细胞，去除调节性T细胞等免疫抑制细胞；将筛选后的TIL细胞与沙砾生物自主研发的逆转录病毒载体 StaViral® 共培养，实现膜结合IL-15复合物在TIL细胞表面的稳定表达；在体外培养体系中进行扩增，培养周期约2-3周，最终获得≥1×10¹⁰个功能活性良好的GT201细胞。

    第三阶段，淋巴细胞清除化疗：在GT201回输前3天，患者接受氟达拉滨（30mg/m²，静脉输注，每日1次，连续3天）联合环磷酰胺（500mg/m²，静脉输注，每日1次，连续3天）的淋巴细胞清除化疗，目的是清除体内的免疫抑制细胞，为回输的GT201细胞创造生存空间，提高其体内扩增效率。

    第四阶段，GT201回输与辅助治疗：淋巴细胞清除化疗后第2天，将扩增后的GT201细胞通过静脉输注方式回输到患者体内，细胞输注剂量为1×10¹⁰-3×10¹⁰个细胞；回输后根据患者耐受情况，给予低剂量IL-2（1×10⁶ IU/m²，皮下注射，每周3次，持续2周）辅助治疗，部分不耐受IL-2的患者可省略IL-2治疗。

    第五阶段，术后随访：回输后第1、3、6、9、12个月进行全面评估，包括体格检查、血常规、肝肾功能、肿瘤标志物检测以及增强CT/MRI等影像学检查，评估疗效和安全性；同时通过外周血样本检测GT201细胞的扩增和存续情况，分析其与疗效的相关性。

    根据RECIST 1.1标准进行疗效评估，27例入组患者中，24例完成至少1次疗效评估，3例因疾病快速进展未完成评估。在24例可评估患者中，13例患者达到客观缓解，其中2例（8.3%）达到完全缓解（CR），11例（45.8%）达到部分缓解（PR），客观缓解率（ORR）为54.2%；8例患者（33.3%）达到疾病稳定（SD），疾病控制率（DCR）为87.5%；仅3例患者（12.5%）出现疾病进展（PD）。

    值得注意的是，2例达到完全缓解的患者均为IMDC高风险人群，既往接受过3线以上治疗（包括靶向联合免疫治疗），回输GT201后6周病灶开始显著缩小，9周后影像学评估显示所有病灶完全消失，截至数据截止日期，无病生存期已分别达到8个月和10个月，且仍在持续缓解中。这一结果表明，GT201对于传统治疗手段无效的难治性晚期肾透明细胞癌患者具有显著的疗效，甚至能够实现肿瘤的完全清除。

    亚组分析显示，GT201的疗效与患者的基线特征存在一定相关性：在肺转移患者中，ORR为57.9%（11/19），DCR为90.0%（17/19）；在骨转移患者中，ORR 为41.7%（5/12），DCR为83.3%（10/12）；在肝转移患者中，ORR 为37.5%（3/8），DCR为75.0%（6/8）；在脑转移患者中，1例达到PR，1例达到SD，仅1例出现PD，显示出对脑转移灶的一定控制能力。此外，PD-L1阳性患者（CPS≥1）的ORR为61.9%（13/21），显著高于PD-L1阴性患者（ORR为25.0%，1/4），提示PD-L1表达状态可能是GT201疗效的预测指标之一。

    截至数据截止日期，24例可评估患者的中位无进展生存期（mPFS）为8.6个月（95% CI：6.2-11.0个月），12个月PFS率为41.7%。其中，达到CR/PR的患者mPFS尚未达到，达到SD的患者mPFS为6.3个月（95% CI：4.5-8.1个月），显著长于PD患者（mPFS为2.1个月，95% CI：1.3-2.9个月）。总生存期数据尚未成熟，24例患者中18例仍存活，6例因疾病进展死亡，12个月OS率为75.0%（95% CI：58.3%-91.7%）。其中，CR患者的12个月OS率为100%，PR患者为81.8%，SD患者为62.5%，显示出疗效与生存期的显著相关性。

    在13例客观缓解患者中，中位缓解持续时间（mDoR）为10.2个月（95% CI：7.8-12.6个月），其中8例患者的缓解持续时间超过6个月，3例超过12个月，显示出GT201具有持久的抗肿瘤效应。

    通过外周血样本检测GT201细胞的扩增和存续情况，结果显示：患者回输GT201后第7天，外周血中GT201细胞数量达到峰值，中位扩增倍数为回输剂量的28倍（范围 15-42 倍）；回输后第30天，仍可在18例患者（75.0%）的外周血中检测到GT201细胞，中位存续时间为12.4周（范围8-20周）。进一步分析发现，GT201细胞的扩增倍数与疗效显著相关，OR患者的中位扩增倍数（32倍）显著高于SD患者（18倍）和PD患者（10倍），提示TIL细胞的体内扩增能力是预测疗效的重要指标。

    27例入组患者均完成了安全性评估，所有患者均出现至少1次治疗相关不良事件（TRAEs），但绝大多数为1-2级，3级及以上TRAEs发生率为33.3%（9/27），无4级及以上TRAEs发生，也无治疗相关死亡事件。

    对18例存活超过6个月的患者进行长期安全性随访，未发现迟发性治疗相关不良事件，患者的肝肾功能、血常规等指标均维持在正常范围内，生活质量评分（EORTC QLQ-C30）较治疗前显著提高，提示GT201具有良好的长期安全性和耐受性。

疗效优势：突破难治性患者的治疗瓶颈

    与当前晚期肾透明细胞癌的标准治疗手段相比，GT201展现出显著的疗效优势，尤其在难治性人群中表现突出。传统靶向治疗（如舒尼替尼）治疗既往接受过至少2线治疗的晚期肾透明细胞癌患者，ORR仅为10%-15%，mPFS为4-6个月，12个月OS率不足40%；PD-1抑制剂单药治疗的ORR约为20%-30%，mPFS为6-8个月，12个月OS率约为50%-60%；即使是靶向联合免疫治疗的ORR也仅为30%-40%，仍有大量患者治疗无效。

    而GT201在同类难治性人群中的ORR达到54.2%，DCR达到87.5%，mPFS为8.6个月，12个月OS率为75.0%，显著优于传统治疗手段。更重要的是，GT201实现了8.3%的完全缓解率，这在晚期肾透明细胞癌治疗中极为罕见，传统治疗的完全缓解率通常不足5%。此外，GT201对多种转移灶（包括肺、骨、肝、脑转移）均有控制效果，尤其对脑转移灶的治疗效果突破了传统治疗的局限，为合并脑转移的晚期患者提供了新的治疗选择。

安全性优势：降低不良反应风险，提高治疗耐受性

    GT201通过技术革新，在安全性方面实现了显著突破。传统TIL疗法因需要大剂量IL-2辅助治疗，3级及以上不良反应发生率高达60%-70%，严重限制了其临床应用；PD-1/PD-L1抑制剂的3级及以上免疫相关不良事件发生率约为30%，且可能出现严重的结肠炎、肺炎等不良反应，甚至危及生命；靶向治疗则常伴有高血压、手足皮肤反应、蛋白尿等不良反应，长期使用会影响患者生活质量。

    GT201通过膜结合IL-15复合物的稳定表达，显著降低了对IL-2的依赖性，临床应用中可大幅减少IL-2的使用剂量，甚至省略 IL-2治疗，从而使3级及以上不良反应发生率降至33.3%，且无严重的免疫相关不良事件发生。其不良反应主要为轻度至中度的发热、寒战等免疫激活反应，以及与化疗相关的轻度血液学毒性，均易于控制，患者耐受性良好。这一安全性优势使得GT201能够应用于更多不耐受传统治疗的患者，包括老年患者、合并基础疾病的患者等，显著扩大了治疗人群范围。

技术优势：下一代TIL疗法的革新突破

    GT201作为下一代基因编辑型TIL疗法，相较于传统TIL疗法具有多项技术优势：

    首先，在细胞修饰技术方面，GT201采用自主研发的逆转录病毒系统StaViral®，能够在TIL细胞表面稳定表达膜结合IL-15复合物，表达效率高达90%以上，显著优于传统病毒载体（表达效率约60%-70%）。稳定的膜结合IL-15表达确保了TIL细胞功能的持续增强，避免了因表达不稳定导致的疗效波动。

    其次，在细胞制备工艺方面，GT201的体外培养体系经过优化，能够在2-3周内实现TIL细胞的高效扩增，最终获得的细胞数量是传统TIL疗法的3-5倍，且CD8+细胞毒性T细胞比例更高（≥70%），确保了回输细胞的高质量和高活性。

    第三，在作用精准性方面，GT201修饰后的TIL细胞具有更强的肿瘤归巢能力和抗原特异性，能够精准识别并浸润肿瘤组织，减少对正常组织的损伤，从而降低脱靶效应的发生风险，这一特性显著优于传统TIL疗法和部分CAR-T疗法（易出现脱靶毒性）。

    此外，GT201的生产工艺已实现标准化和规模化，能够保证产品的稳定性和一致性，为后续的临床转化和商业化应用奠定了基础。2024年8月，GT201获得美国FDA的IND批准，成为中国首个出征海外的基因编辑型TIL创新药，标志着其技术水平得到国际认可。

临床应用优势：填补未被满足的医疗需求

    GT201的临床应用优势主要体现在两个方面：一是为既往接受过多种治疗失败的晚期肾透明细胞癌患者提供了新的治疗选择。当前，对于接受过2线及以上治疗后疾病进展的晚期患者，治疗手段极其有限，预后极差，5年生存率不足20%，GT201的出现填补了这一治疗空白，为这些患者带来了生存希望。二是为不适合传统治疗的患者提供了可行的治疗方案。部分晚期肾透明细胞癌患者因年龄较大、合并心血管疾病、肝肾功能不全等原因，无法耐受靶向治疗或免疫治疗的不良反应，GT201温和的安全性特征使其成为这部分患者的理想选择。

    此外，GT201的治疗流程相对简便，细胞制备周期仅为2-3周，相较于CAR-T疗法（制备周期约4-6周）更短，能够更快地为患者提供治疗，尤其适合疾病进展迅速的晚期患者。同时，GT201采用自体细胞治疗，无免疫排斥反应风险，无需进行HLA配型，适用人群更广泛。

    肾透明细胞癌作为一种发病率持续上升的恶性肿瘤，其晚期患者的治疗一直面临着疗效有限、不良反应严重、治疗选择匮乏等诸多挑战。GT201作为我国自主研发的下一代基因编辑型TIL疗法，通过创新性的膜结合IL-15复合物修饰技术，显著增强了TIL细胞的抗肿瘤活性、存续性和肿瘤归巢能力，降低了对IL-2的依赖性，在晚期肾透明细胞癌的IIT研究中展现出优异的疗效和温和的安全性。

    该研究结果表明，GT201在既往接受过多种治疗失败的晚期肾透明细胞癌患者中，客观缓解率达到54.2%，疾病控制率达到87.5%，中位无进展生存期为8.6个月，12个月总生存率为75.0%，且3级及以上不良反应发生率仅为33.3%，显著优于传统治疗手段。这些数据不仅为晚期肾透明细胞癌患者提供了新的治疗选择，也彰显了我国在细胞免疫治疗领域的创新实力。