18岁以上｜有KRAS G12C突变
GH21联合D-1553片CAR039
GH21胶囊联合D-1553片
癌症，这个人类健康的巨大威胁，多年来一直是全球医学领域研究的重点。随着环境变化、生活方式的改变以及人口老龄化的加剧，癌症的发病率和死亡率呈现出上升趋势。据国际癌症研究机构（IARC）发布的数据，2020年全球新增癌症病例1930万例，癌症死亡人数达1000万例，肺癌、结直肠癌、胃癌、肝癌和乳腺癌等成为全球范围内最常见的癌症类型。在中国，癌症同样是严重的公共卫生问题，2016年全国恶性肿瘤新发病例约406.40万，死亡病例数约为241.35万例，平均每天有1万多人被诊断为新发癌症，每分钟有7人确诊。
在癌症研究中，非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的类型，约占肺癌病例的85%。其中，KRAS G12C突变在非小细胞肺癌中较为常见，在中国患者中的发生率约为8%-12.1%。KRAS基因是RAS基因家族中的一种，它所编码的蛋白质在细胞内信号传导通路中起着关键作用，参与细胞的增殖、分化、存活等重要过程。当KRAS基因发生G12C突变时，其编码的蛋白质处于持续激活状态，不断向细胞传递增殖信号，导致肿瘤细胞不受控制地生长、分裂，进而引发癌症。长期以来，KRAS突变一直被认为是“不可成药”的靶点，因为KRAS蛋白结构特殊，近乎球形且无明显结合位点，很难研发出能靶向结合并抑制其活性的化合物。但随着医学科技的不断进步，针对KRAS G12C突变的抑制剂研发取得了突破，如索托雷塞（Sotorasib）等药物的出现，打破了KRAS不可成药的历史，为KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者带来了新的治疗希望。
然而，单一药物治疗往往存在局限性，例如部分患者可能对药物产生耐药性，或者药物的疗效在一段时间后逐渐降低。为了进一步提高癌症治疗效果，联合用药成为当前抗癌药物研发的重要方向。GH21胶囊联合D-1553片的研究应运而生，这一联合用药方案旨在通过不同作用机制的药物协同作用，更有效地抑制肿瘤生长，克服单一药物治疗的不足，为KRAS G12C突变的局部晚期或转移性实体瘤患者提供更优的治疗选择，对改善癌症患者的预后、提高生活质量具有重要意义 。
GH21与D-1553的作用机制
（一）GH21胶囊
GH21是勤浩医药自主开发的、具有全球知识产权的小分子SHP2抑制剂 。SHP2，全称含Src同源2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶（Src Homology 2 domain-containing Protein Tyrosine Phosphatase 2），是一种在细胞信号传导中发挥关键作用的酶。它处于多数受体酪氨酸激酶（RTK）下游，介导RTK至RAS-MAPK/PI3K-mTOR等细胞生长、存活关键的信号通路传导 。在正常生理状态下，SHP2通过对底物蛋白的酪氨酸残基去磷酸化，调节细胞内信号转导的强度和持续时间，维持细胞正常的生长、分化和代谢等过程。
然而，在肿瘤发生发展过程中，SHP2的异常激活起着重要的推动作用。一方面，SHP2能够激活RAS信号通路，RAS是一种小GTP酶，在细胞增殖、分化和存活等过程中扮演关键角色。当RAS与鸟苷三磷酸（GTP）结合时处于激活状态，可激活下游的RAF-MEK-ERK等信号级联反应，促进细胞增殖和肿瘤生长。SHP2通过促进RAS从失活的GDP结合状态转换为激活的GTP结合状态，从而持续激活RAS信号通路，为肿瘤细胞的增殖和存活提供强大的信号支持。另一方面，SHP2还参与肿瘤免疫逃逸过程，它处于PD-1、BTLA等免疫检查点下游，介导肿瘤免疫逃逸信号，使得肿瘤细胞能够逃避机体免疫系统的监视和攻击。
GH21作为SHP2抑制剂，能够特异性地与SHP2蛋白结合，抑制其磷酸酶活性，从而阻断SHP2介导的信号传导通路。通过抑制SHP2，GH21可以将RAS锁定在GDP结合的失活构象，阻止RAS的激活，进而抑制RAS-MAPK等下游促癌信号通路的传导，抑制肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭能力，诱导肿瘤细胞凋亡，达到抑制肿瘤生长的目的。此外，由于SHP2在肿瘤免疫逃逸中的作用，抑制SHP2还有望恢复机体免疫系统对肿瘤细胞的识别和攻击能力，增强肿瘤免疫治疗的效果。
（二）D-1553
D-1553，通用名格索雷塞（Garsorasib），是一种具有生物活性的KRAS G12C口服抑制剂。KRAS基因编码的蛋白质是一种位于细胞膜内侧的小GTP酶，在细胞信号传导中起着分子开关的作用。正常情况下，KRAS蛋白在结合GTP时处于激活状态，能够将细胞外的生长因子信号传递到细胞内，激活下游的信号通路，促进细胞的增殖、分化和存活；当KRAS蛋白将GTP水解为GDP时，则处于失活状态，信号传递终止。
在肿瘤细胞中，KRAS基因的G12C突变是一种常见的致癌突变类型。这种突变导致KRAS蛋白第12位的甘氨酸被半胱氨酸取代，使得KRAS蛋白处于持续激活状态，即使在没有细胞外生长因子刺激的情况下，也能不断向细胞内传递增殖信号，驱动肿瘤细胞的异常增殖和存活。D-1553能够选择性、且不可逆地结合KRAS G12C突变蛋白，与突变型KRAS蛋白中的半胱氨酸残基形成共价键，将KRAS G12C突变蛋白锁定在失活的GDP结合状态，阻止其与下游效应分子的相互作用，从而阻断RAS-RAF-MEK-ERK等下游信号通路的激活，抑制肿瘤细胞的生长和分裂。
与其他KRAS G12C抑制剂类似，D-1553的这种作用机制具有高度的特异性，只针对携带KRAS G12C突变的肿瘤细胞，而对正常细胞的影响较小，因此在理论上可以在有效抑制肿瘤生长的同时，减少对正常组织的毒副作用，提高治疗的安全性和耐受性。
（三）联合作用原理
GH21胶囊与D-1553片联合用药时，二者的作用机制具有协同互补性。如前所述，SHP2蛋白在RAS的核苷酸交换过程中起着重要作用，抑制SHP2可将RAS锁定在GDP结合的失活构象。当使用GH21抑制SHP2后，RAS处于失活状态，这种状态更有利于D-1553与KRAS G12C突变蛋白的结合。因为在RAS失活构象下，其分子结构发生改变，暴露出更适合D-1553结合的位点，使得D-1553能够更有效地与KRAS G12C突变蛋白共价结合，增强对KRAS G12C突变蛋白的抑制效果。
从信号通路的角度来看，GH21通过抑制SHP2阻断RAS激活的上游信号，而D-1553直接抑制激活状态的KRAS G12C突变蛋白，两者联合从上下游两个关键节点协同抑制RAS-MAPK信号通路，能够更全面、更彻底地阻断肿瘤细胞的增殖信号传导，从而产生更强的抗肿瘤效应。这种联合作用不仅可以提高对肿瘤细胞的杀伤能力，还可能克服单一药物治疗时肿瘤细胞产生的耐药性问题。因为肿瘤细胞可能通过激活其他旁路信号通路来逃避单一药物的抑制作用，而联合用药通过同时抑制多个关键靶点，减少了肿瘤细胞逃逸的机会，为KRAS G12C突变的局部晚期或转移性实体瘤患者提供了更有效的治疗策略。
惊艳的临床试验数据
（一）单药D-1553的临床数据
在2024年世界肺癌大会（WCLC）上，上海市胸科医院的李子明教授公布了D-1553（格索雷塞）治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）的2期研究最新进展。截至2024年5月17日，共有123例患者入组并接受了600mg BID的D-1553治疗，其中男性占88%，中位年龄为64岁，所有患者既往均接受过系统性的抗癌治疗。
从疗效指标来看，客观缓解率（ORR）为52.0%（64/123，95% CI，42.8-61.1），这意味着超过一半的患者肿瘤出现了不同程度的缩小。其中1例患者达到完全缓解，即体内肿瘤完全消失；63例患者部分缓解，肿瘤体积显著缩小。疾病控制率（DCR）高达88.6%（109/123，95% CI，81.6-93.6），表明大部分患者的病情得到了有效控制，包括完全缓解、部分缓解以及疾病稳定的患者。中位至缓解时间（TTR）为1.4个月（IQR：1.4，1.9），说明患者在接受治疗后较短时间内就能观察到肿瘤缓解，起效相对较快 。中位缓解持续时间（DOR）为12.5个月（95% CI，8.3-NE），显示出D-1553的疗效具有一定的持久性，患者获得缓解后能够维持较长时间。中位无进展生存期（PFS）为9.1个月（95% CI，5.6-10.3），即在这段时间内患者的病情没有进一步恶化，生活质量相对稳定 。中位总生存期（OS）为14.1个月（95% CI，11.5-17.3），反映了患者从开始治疗到死亡或随访结束的平均生存时间。
在安全性方面，共有118例（95.9%）患者报告了治疗相关不良事件（TRAE），这表明大部分患者在治疗过程中出现了不同程度的不良反应。其中63例（51.2%）患者出现了3级或更高级别的不良事件，3级及以上不良事件可能会对患者的身体状况和生活质量产生较大影响。37例患者（30.1%）因TRAE导致剂量减少，51例患者（41.5%）因TRAE导致用药暂停，不过没有患者因TRAE而永久停药。研究中未发现新的安全性信号，大多数不良事件都得到了很好的控制。这说明虽然D-1553存在一定的不良反应，但总体上在临床可接受范围内，通过适当调整治疗方案（如剂量调整、用药暂停等），可以有效管理这些不良反应，保障患者的治疗安全。
（二）联合用药的初步数据（若有）
截至目前，关于GH21胶囊联合D-1553片的临床试验仍在进行中，尚未有完整的联合用药临床数据公布。但从临床前数据来看，GH21与D-1553联用，在KRAS G12C突变的肿瘤动物模型中有很强的药效，并且动物耐受良好，无叠加毒性出现 。基于二者的协同作用机制，理论上联合用药有望在疗效上超越单药D-1553。从作用机制的协同互补性分析，联合用药可能在以下几个方面影响疗效：一方面，GH21抑制SHP2后，将RAS锁定在GDP结合的失活构象，更有利于D-1553与KRAS G12C突变蛋白的结合，从而增强对KRAS G12C突变蛋白的抑制效果，有可能提高客观缓解率，使更多患者的肿瘤得到显著缩小。另一方面，联合用药从上下游两个关键节点协同抑制RAS-MAPK信号通路，能够更全面、更彻底地阻断肿瘤细胞的增殖信号传导，或许可以延长中位无进展生存期和中位总生存期，更好地控制肿瘤进展，延长患者的生存时间。在安全性方面，由于GH21和D-1553作用于不同的靶点，且临床前数据显示无叠加毒性，推测联合用药的安全性与单药治疗时相比，不会显著增加严重不良反应的发生率。不过，仍需等待临床试验结果的公布，以准确评估联合用药在疗效和安全性上的实际表现。
GH21联合D-1553的显著优势
（一）协同增效
从作用机制来看，GH21胶囊作为SHP2抑制剂，能够阻断SHP2介导的信号传导通路，将RAS锁定在GDP结合的失活构象，从而抑制RAS-MAPK等下游促癌信号通路的传导。而D-1553片作为KRAS G12C口服抑制剂，可选择性、不可逆地结合KRAS G12C突变蛋白，使其处于失活状态，阻断 RAS-RAF-MEK-ERK等下游信号通路的激活。二者联合用药时，从上下游两个关键节点协同抑制RAS-MAPK信号通路，能够更全面、更彻底地阻断肿瘤细胞的增殖信号传导。
在临床前研究中，GH21与D-1553联用，在KRAS G12C突变的肿瘤动物模型中展现出很强的药效 。虽然目前完整的联合用药临床试验数据尚未公布，但基于二者的协同作用机制，理论上联合用药在抑制肿瘤生长方面有望比单药治疗效果更显著。以单药D-1553治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌为例，其客观缓解率（ORR）为52.0%。联合用药后，由于能够更有效地抑制肿瘤细胞的增殖信号，可能会使更多患者的肿瘤得到缓解，提高客观缓解率 。在疾病控制率方面，单药D-1553的疾病控制率（DCR）为88.6% ，联合用药通过更全面地阻断信号通路，或许可以进一步降低肿瘤细胞的耐药性和复发风险，从而提高疾病控制率，使更多患者的病情得到长期稳定控制。
（二）安全性良好
从临床试验中的不良事件数据来看，单药D-1553治疗时，共有118例（95.9%）患者报告了治疗相关不良事件（TRAE），其中63例（51.2%）患者出现了3级或更高级别的不良事件 ，但大多数不良事件都得到了很好的控制 ，且没有患者因TRAE而永久停药。对于GH21胶囊，体内外的研究表明，其对SHP2以外的磷酸酶、激酶以及安全性相关的靶点无显著影响，脱靶风险低；同时代谢性质优异，口服生物利用度高，且安全性良好，具有较大的安全窗。
当GH21胶囊与D-1553片联合使用时，由于二者作用于不同的靶点，且临床前数据显示无叠加毒性出现 ，所以联合用药整体的安全性和耐受性较好。这意味着患者在接受联合治疗时，发生严重不良反应的风险相对较低，能够更好地耐受治疗过程。药物脱靶风险低、安全窗大等特点，对于患者来说益处明显。低脱靶风险可以减少药物对正常组织和细胞的损伤，降低因药物副作用导致的其他健康问题的发生概率。较大的安全窗则为医生调整药物剂量提供了更大的空间，在保证药物疗效的同时，能够根据患者的个体情况，灵活调整用药剂量，以达到最佳的治疗效果，同时最大程度减少不良反应对患者生活质量的影响。
（三）适用范围拓展
从临床试验的入选标准来看，该试验的剂量扩展阶段（II期）设置了三个队列。队列1针对经组织学或细胞学确诊的携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性未经KRAS G12C抑制剂治疗的初治非小细胞肺癌的患者，且要求患者的PD-L1表达TPS评分≤50% ，这为初治的非小细胞肺癌患者提供了新的治疗选择。队列2纳入经组织学或细胞学确诊的携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性实体瘤，既往经标准治疗失败或无标准治疗且未经KRAS G12C抑制剂治疗的患者，为这部分面临治疗困境的患者带来了希望。队列3聚焦于经组织学或细胞学确诊的携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性实体瘤，既往经标准治疗失败或无标准治疗且经KRAS G12C抑制剂治疗的患者，有助于探索克服耐药的可能性，进一步拓展联合用药的适用范围。
通过对不同队列患者的研究，可以发现联合用药对不同阶段、不同类型KRAS G12C突变实体瘤患者具有较好的适用性。无论是初治患者还是经治患者，无论是非小细胞肺癌患者还是其他类型的实体瘤患者，都有可能从联合用药治疗中获益 。这种广泛的适用性，使得更多的患者能够找到适合自己的治疗方案，提高了癌症治疗的可及性和有效性，为改善KRAS G12C突变实体瘤患者的预后提供了更多的可能性。
综上所述，GH21胶囊联合D-1553片的研发是癌症治疗领域一项极具潜力的探索。从作用机制上看，二者通过协同互补，能够更全面、有效地阻断肿瘤细胞的增殖信号传导，从根源上抑制肿瘤生长，这为攻克KRAS G12C突变相关的癌症提供了新的理论依据和作用模式。
在临床试验方面，尽管目前关于联合用药的完整数据尚未公布，但单药D-1553已展现出令人鼓舞的疗效和可控的安全性 ，而临床前研究中联合用药在动物模型上的良好表现，也让我们对联合用药的临床试验结果充满期待。这种分阶段、多队列的临床试验设计，全面且系统地对联合用药方案进行研究，为其未来的临床应用提供了坚实的科学基础。
在显著优势上，协同增效、安全性良好以及适用范围拓展等特点，使得GH21胶囊联合D-1553片有望成为KRAS G12C突变实体瘤患者的一种理想治疗方案。协同增效作用有可能提高患者的生存率和生活质量，良好的安全性可以让患者更顺利地完成治疗过程，广泛的适用范围则能让更多患者从中受益。
展望未来，若GH21胶囊联合D-1553片在后续临床试验中继续展现出良好的疗效和安全性，获批上市，它将为KRAS G12C突变的局部晚期或转移性实体瘤患者带来新的希望。这不仅能丰富临床医生的治疗手段，为患者提供更多个性化的治疗选择，还有望推动癌症联合治疗的进一步发展，促进更多针对不同靶点的药物联合方案的研究和开发，为攻克癌症这一全球性难题做出重要贡献 。我们期待这一联合用药方案能够在未来的癌症治疗领域取得更多突破，为患者带来更多福祉，为医学进步书写新的篇章。
