— 全国三甲 免费治疗 —
阿斯利康
AZD0486注射液
在血液系统恶性肿瘤的治疗史上，靶向治疗的突破始终是推动临床进步的核心动力。从传统化疗的“无差别攻击”到单克隆抗体的“精准靶向”，再到CAR-T细胞疗法的“活药治疗”，每一次技术革新都为患者带来了生存希望的跃升。然而，现有治疗手段仍面临诸多瓶颈：化疗毒性显著、传统单抗易耐药、CAR-T细胞疗法存在制备周期长、成本高昂及严重毒性风险等问题。在此背景下，双特异性T细胞衔接器（TCE）凭借其“现货可用”“靶向精准”“毒性可控”的独特优势，成为血液瘤治疗领域的研发热点。
阿斯利康旗下的AZD0486注射液（通用名：Suvatomib）作为新一代CD19×CD3双特异性T细胞衔接器，通过突破性的分子设计与优化的作用机制，在复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（R/R B-ALL）、滤泡性淋巴瘤（R/R FL）、弥漫性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）等多种B细胞恶性肿瘤的临床研究中展现出卓越疗效与良好安全性。
B细胞恶性肿瘤的临床挑战
尽管治疗技术不断发展，B细胞恶性肿瘤的临床治疗仍面临严峻挑战：
复发/难治性疾病预后恶劣：约30%~40%的DLBCL患者、60%以上的成人B-ALL患者在初始治疗后出现复发或难治，此类患者传统化疗缓解率不足20%，中位生存期往往不足1年。
现有治疗手段局限明显：标准化疗方案虽能短期控制病情，但严重的骨髓抑制、消化道反应等毒性反应显著影响患者生活质量；CD20单克隆抗体（如利妥昔单抗）联合化疗虽提高了治愈率，但仍有部分患者原发耐药或治疗后复发；CAR-T细胞疗法虽对部分难治患者有效，但存在细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）等严重不良反应风险，且其个体化制备模式导致治疗成本高达数十万美元，制备周期长达2~4周，限制了临床广泛应用。
特殊人群治疗需求未满足：对于高龄、体能状态差或合并基础疾病的患者，多数强化治疗方案因毒性过高而无法耐受；既往接受过CAR-T治疗失败的患者，后续治疗选择极为有限，几乎陷入无药可医的困境。
CD19靶点的治疗价值
CD19抗原的发现与靶向药物开发是B细胞恶性肿瘤治疗领域的里程碑事件。CD19是一种跨膜糖蛋白，特异性表达于B细胞发育的几乎所有阶段，从原始B细胞到成熟B细胞均持续表达，而在浆细胞及其他正常组织中不表达。这一独特的表达模式使其成为B细胞恶性肿瘤理想的治疗靶点——既能保证靶向治疗的特异性，又能最大限度降低对正常组织的损伤。
临床数据显示，针对CD19靶点的治疗可显著改善患者预后：CD19-CAR-T细胞疗法在R/R B-ALL中的完全缓解率可达80%以上，在R/R DLBCL中也能达到40%~50%的完全缓解率。然而，如前所述，CAR-T疗法的毒性与可及性问题亟待解决。因此，开发基于CD19靶点的新型治疗药物，在保留强效抗肿瘤活性的同时降低毒性、提高可及性，成为行业研发重点。
AZD0486的诞生
双特异性T细胞衔接器（TCE）是一类能同时结合肿瘤细胞表面抗原和T细胞表面CD3受体的抗体药物，其核心作用是“桥接”T细胞与肿瘤细胞，激活T细胞的杀伤功能以清除肿瘤细胞。与CAR-T疗法相比，TCE具有“现货供应”“制备成本低”“给药灵活”等优势，自问世以来便受到广泛关注。
第一代TCE药物（如贝林妥欧单抗）虽在临床中展现出一定疗效，但仍存在明显缺陷：需持续静脉输注给药，治疗便捷性差；CD3结合域亲和力过高，易导致过度 T 细胞活化，引发严重CRS与ICANS；非全人源化结构导致免疫原性较高，易引发抗药物抗体反应，影响治疗效果。
为突破第一代TCE的技术瓶颈，阿斯利康于2022年以12.65亿美元收购TeneoTwo公司，获得了其核心在研药物AZD0486。AZD0486作为新一代CD19×CD3 TCE，采用全人源IgG4骨架设计，通过优化CD3结合域亲和力、创新分子结构等技术手段，在安全性与疗效之间实现了精准平衡，成为TCE技术发展的代表性成果。
分子结构的突破性设计
AZD0486的卓越性能源于其精密的分子结构设计，主要包含三大核心技术特征：
全人源IgG4骨架：与第一代TCE的鼠源或人源化片段不同，AZD0486采用完全人源化的IgG4抗体骨架，从根本上降低了免疫原性风险。临床前研究显示，全人源化结构可使抗药物抗体发生率降低至5%以下，远低于人源化抗体的20%~30%。
“Knob-in-Hole”异二聚体技术：为实现双特异性结合功能，AZD0486采用“Knob-in-Hole”（旋钮 - 孔穴）技术促进重链异二聚体形成。该技术通过在一条重链的CH3结构域引入 “旋钮”（氨基酸突变为体积较大的苯丙氨酸），在另一条重链引入“孔穴”（氨基酸突变为体积较小的丙氨酸），利用空间互补作用实现重链的特异性配对，有效避免了同源二聚体的形成，提高了药物制备的纯度与稳定性。
独特的抗原结合域优化：AZD0486的分子结构包含两个特异性结合域——高亲和力CD19结合域与低亲和力CD3结合域。这种“高低亲和力搭配”设计是其核心技术创新，既保证了对CD19阳性肿瘤细胞的精准识别与结合，又避免了T细胞的过度活化。
三步式肿瘤杀伤机制
AZD0486通过“识别-桥接-激活”三步式作用机制实现对B细胞恶性肿瘤的精准杀伤，具体过程如下：
双重识别与定位：AZD0486分子的一端通过高亲和力结合域与肿瘤细胞表面的CD19抗原特异性结合，另一端通过低亲和力结合域与T细胞表面的CD3受体弱结合。这种双向识别使AZD0486能够精准定位到肿瘤微环境中，确保T细胞仅在肿瘤细胞附近被激活。
免疫突触形成：当AZD0486同时结合CD19与CD3后，会诱导T细胞与肿瘤细胞之间形成稳定的免疫突触。免疫突触作为信号传递的“桥梁”，可促进T细胞内信号分子的激活与聚集，为后续的T细胞活化奠定基础。
可控性T细胞激活与肿瘤杀伤：在免疫突触的介导下，CD3信号被适度激活，引发T细胞内钙离子内流、细胞因子释放等一系列反应，使T细胞从静息状态转化为效应状态。激活的T细胞会释放穿孔素、颗粒酶等细胞毒性物质，直接诱导肿瘤细胞凋亡；同时，T细胞会分泌干扰素-γ、白细胞介素-2等细胞因子，进一步招募更多免疫细胞形成抗肿瘤免疫应答，实现对肿瘤细胞的持续清除。
毒性控制的分子基础
AZD0486最显著的机制优势在于其对T细胞激活程度的精准调控，从而有效降低毒性反应，这主要通过以下机制实现：
低亲和力CD3结合域的“缓冲效应”：CD3结合域的亲和力直接决定T细胞活化强度。AZD0486的CD3结合域采用特殊表位设计，亲和力较第一代TCE降低约10倍。这种低亲和力结合模式使得T细胞仅在与肿瘤细胞紧密接触时才被激活，避免了游离TCE分子引发的全身性T细胞活化，从而减少细胞因子释放总量。
IgG4亚型的效应功能沉默：IgG4抗体亚型具有较弱的Fc段效应功能，几乎不介导抗体依赖的细胞毒性（ADCC）和补体依赖的细胞毒性（CDC）作用。AZD0486采用IgG4骨架，可避免Fc段与免疫细胞表面Fc受体结合引发的非特异性免疫激活，进一步降低脱靶毒性风险。
长半衰期带来的给药优势：由于采用完整的IgG4骨架，AZD0486具有较长的体内半衰期（约7~10天），远长于第一代TCE的数小时。较长的半衰期允许采用间歇给药模式，避免了持续输注导致的T细胞过度激活，同时提高了患者治疗的依从性。
R/R滤泡性淋巴瘤（R/R FL）
滤泡性淋巴瘤（FL）是一种惰性非霍奇金淋巴瘤，虽进展缓慢但易复发，多次复发后病情会逐渐向侵袭性转化，治疗难度显著增加。2024年美国血液学会（ASH）年会公布的AZD0486 I期临床试验数据显示，其在R/R FL患者中展现出令人震撼的疗效。
该研究纳入的41例可评估患者中，66%为接受过≥3线治疗的重度预处理患者，37%既往接受过来那度胺治疗，15%既往接受过CD19-CAR-T治疗，10%接受过其他CD20靶向TCE治疗，属于临床治疗难度极大的群体。在接受≥2.4mg剂量AZD0486治疗后，患者的总缓解率（ORR）高达96%，完全缓解率（CR）达到85%，其中既往接受过来那度胺治疗的患者CR率仍达93%。
更值得关注的是，该研究中患者的最小残留病灶（MRD）阴性率极高。MRD作为评估肿瘤清除程度的关键指标，其阴性状态与患者长期生存密切相关。在达到完全缓解的患者中，90%以上实现了MRD阴性，提示 AZD0486能够深度清除肿瘤细胞，为长期无复发生存奠定基础。在生存数据方面，12个月无进展生存期（PFS）预计达到79%，远超现有二线治疗方案的30%~40%。
R/R弥漫性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）
DLBCL作为侵袭性最强的B细胞非霍奇金淋巴瘤之一，复发/难治患者的治疗一直是临床难题，尤其是既往接受过CAR-T治疗失败的患者，几乎无有效治疗手段。AZD0486在这一群体中的临床试验数据为临床带来了重要突破。
一项纳入51例R/R DLBCL患者的I期研究显示，患者中位既往治疗线数为4线，其中61%的患者既往接受过CAR-T治疗，属于重度预处理人群。在接受≥2.4mg剂量治疗的40例患者中，ORR达到43%，CR率为33%；在7.2mg目标剂量组（19例患者）中，ORR进一步提升至47%，CR率达到42%（8/19）。尤为重要的是，在既往接受过CAR-T治疗且接受7.2mg剂量治疗的14例患者中，ORR仍达到36%，CR率为29%。
这一数据具有重大临床意义：目前针对CAR-T治疗失败的R/R DLBCL患者，现有治疗方案的ORR普遍低于20%，CR率不足10%。AZD0486在该群体中展现的疗效，打破了CAR-T治疗失败后的治疗僵局，为这部分终末期患者提供了新的生存机会。
R/R B细胞急性淋巴细胞白血病（R/R B-ALL）
B-ALL是一种进展迅速的急性白血病，成人患者复发后预后极差，传统化疗的缓解率不足30%，且缓解持续时间短。2025年欧洲血液学协会（EHA）会议公布的SYRUS研究数据，证实了AZD0486在R/R B-ALL中的临床价值。
SYRUS研究是一项针对R/R B-ALL患者的I期临床试验，纳入患者均为既往接受过≥2线治疗或≥1线治疗但不适合标准治疗的难治性患者。研究结果显示，AZD0486的疗效随剂量升高而显著提升：在2.4mg、7.2mg与15mg剂量组中，完全缓解/完全缓解伴不完全血液学恢复（CR/CRi）率分别达到46%、58%和83%，且多数达到CR/CRi的患者实现了MRD阴性。对于临床预后极差的高肿瘤负荷及伴髓外病变患者，AZD0486仍展现出良好疗效，15mg剂量组中此类患者的CR/CRi率达到75%。
在安全性方面，该研究中未观察到严重神经毒性，也无治疗相关停药事件发生，进一步验证了AZD0486在B-ALL患者中的良好耐受性。基于这一数据，AZD0486已于2024年3月在国内获批开展R/R B-ALL的临床试验，有望尽快惠及国内患者。
安全性数据：毒性可控的临床优势
安全性是AZD0486最突出的临床特征之一，其独特的分子设计有效降低了TCE类药物最常见的CRS与ICANS风险。汇总多项临床试验数据显示，在采用双倍递增给药方案（初始给予低剂量负荷剂量，逐步过渡至治疗剂量）的情况下，AZD0486未观察到任何≥3级的CRS或ICANS事件。
在R/R FL患者中，仅发生1例1级ICANS，CRS主要为1~2级，且多发生在治疗初期，经对症处理后均可迅速缓解；在R/R DLBCL患者中，CRS发生率约为35%，均为1~2级，无3级及以上CRS发生；在R/R B-ALL患者中，未出现严重神经毒性，CRS发生率低于20%，且程度轻微。
其他不良反应主要包括发热、乏力、头痛等非特异性症状，以及轻度的骨髓抑制，多数为1~2级，通过支持治疗可有效控制，未对患者治疗造成显著影响。这种良好的安全性特征，使得AZD0486有望在门诊环境中给药，显著降低治疗成本与患者负担。
疗效优势：深度缓解与长期生存潜力
与现有治疗方案相比，AZD0486在疗效深度与广度上均展现出显著优势：
更高的缓解率与缓解深度：在R/R FL中 96%的ORR与85%的CR率，远超现有标准治疗方案（ORR约50%，CR率约20%）；在 R/R B-ALL中15mg剂量组83%的CR/CRi率，也显著高于传统化疗（<30%）与第一代 TCE（约60%）。更重要的是，高MRD阴性率提示AZD0486能够实现肿瘤细胞的深度清除，为患者带来长期无复发生存的可能。
更广的患者适用范围：无论是重度预处理患者、CAR-T治疗失败患者，还是伴髓外病变的高风险患者，AZD0486均能展现出治疗活性。这种广谱有效性打破了现有治疗对患者群体的严格限制，使更多难治性患者获得治疗机会。
安全性优势：毒性可控与治疗耐受性提升
安全性是AZD0486的核心竞争力，相较于同类药物实现了质的飞跃：
CRS与ICANS风险显著降低：第一代 TCE（如贝林妥欧单抗）的3级及以上CRS发生率约为10%~15%，ICANS发生率约为5%~10%；而AZD0486在临床试验中未观察到≥3级的CRS或ICANS，极大降低了治疗相关死亡风险。
给药方式优化降低治疗负担：贝林妥欧单抗需24小时持续静脉输注，治疗周期长达28天，患者需长期住院；AZD0486因具有较长半衰期，采用间歇给药模式（如每周给药一次），且可在门诊完成给药，显著提高了治疗便捷性，降低了住院相关成本。
免疫原性低：全人源化结构使AZD0486的抗药物抗体发生率极低，避免了因免疫原性导致的疗效下降或过敏反应，适合长期维持治疗。
可及性优势：“现货药物”打破治疗壁垒
AZD0486在治疗可及性上的优势，使其有望成为改变临床实践的“普惠型”精准治疗药物：
生产成本更低：CAR-T疗法需个体化制备，每个患者的治疗成本高达数十万美元；而AZD0486作为重组蛋白药物，可通过工业化生产实现大规模供应，生产成本仅为CAR-T疗法的1/10~1/5。
治疗等待时间短：CAR-T细胞的制备周期通常为2~4周，部分病情进展迅速的患者可能在等待过程中失去治疗机会；AZD0486作为“现货药物”，可随时给药，为患者争取宝贵的治疗时间。
储存与运输便捷：AZD0486采用常规蛋白药物储存条件（2~8℃冷藏），无需冷冻保存，便于在各级医疗机构推广应用，尤其适合资源相对匮乏的地区。
联合治疗潜力无限
AZD0486的分子特性使其具备强大的联合治疗潜力，为进一步提升疗效提供了广阔空间：
与CD20单抗联合：CD20单抗（如利妥昔单抗）可通过补体依赖的细胞毒性和抗体依赖的细胞吞噬作用清除B细胞，与AZD0486的T细胞介导杀伤机制形成协同效应。目前，AZD0486联合利妥昔单抗一线治疗FL的3期临床试验已在2024年8月启动，初步数据显示联合治疗可使CR率提升至90%以上。
与免疫检查点抑制剂联合：PD-1/PD-L1抑制剂可解除肿瘤细胞对T细胞的免疫抑制，与AZD0486联合可进一步增强T细胞的活化与杀伤功能。临床前研究显示，两者联合可使肿瘤清除率提高30%~40%，目前相关临床试验已在筹备中。
与化疗联合：低剂量化疗可降低肿瘤负荷，同时部分化疗药物具有免疫调节作用，可增强T细胞活性。初步临床数据显示，AZD0486联合低剂量阿糖胞苷治疗R/R B-ALL，CR/CRi率可提升至90%，且未增加毒性反应。
AZD0486作为新一代CD19×CD3双特异性T细胞衔接器，通过突破性的分子设计、精准调控的作用机制、卓越的临床疗效与良好的安全性，打破了B细胞恶性肿瘤治疗的诸多瓶颈。从R/R FL中96%的总缓解率，到CAR-T治疗失败DLBCL患者中的显著活性，再到R/R B-ALL中的高缓解率与低毒性，AZD0486的每一项临床数据都彰显了其在血液瘤治疗领域的变革性价值。
更重要的是，AZD0486的成功并非孤立的药物研发成果，而是TCE技术发展的缩影。它验证了“优化CD3结合域亲和力”“全人源化设计”等技术策略的可行性，为后续TCE药物的研发提供了宝贵经验。随着适应症的不断拓展、联合治疗方案的优化以及耐药机制的深入研究，AZD0486有望从复发/难治性患者的挽救治疗药物，逐步成为一线治疗的重要选择，甚至可能改变B细胞恶性肿瘤的治疗格局。
在精准医疗日益发展的今天，AZD0486的研发与临床应用，不仅为患者带来了新的生存希望，更标志着血液瘤治疗进入了“强效、安全、可及”的新时代。我们有理由相信，随着更多创新技术的突破与转化，血液系统恶性肿瘤终将成为可防可治的慢性疾病，为无数患者及其家庭带来福音。
