在肿瘤治疗的精准化革命浪潮中，抗体药物偶联物（ADC）凭借“精准靶向+强效杀伤”的独特优势，成为继化疗、靶向治疗、免疫治疗后的第四代抗肿瘤药物核心赛道。其中，B7-H3（CD276）作为免疫检查点家族的新兴靶点，因在多种实体瘤中高表达且与不良预后密切相关，成为ADC研发的“黄金靶点”之一。豪森药业（翰森制药）自主研发的HS-20093注射液，作为一款靶向B7-H3的新型ADC药物，通过创新的分子设计实现了疗效与安全性的精准平衡。该药已在中、美、欧斩获5项突破性疗法/优先药物认定，覆盖小细胞肺癌、骨肉瘤、非小细胞肺癌等多个适应症，且率先在全球启动小细胞肺癌和骨肉瘤的III期临床试验，成为中国ADC药物走向全球的标杆品种。
治疗瓶颈与靶点机遇
小细胞肺癌：免疫治疗后的二线治疗绝境
小细胞肺癌（SCLC）占肺癌总数的15%-20%，其中广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）占比超过60%，具有“进展快、易复发、预后差”的特点。尽管以PD-1/PD-L1抑制剂为基础的联合治疗已成为ES-SCLC一线标准方案，客观缓解率（ORR）可达60%-70%，但多数患者在治疗后6-12个月内进展，二线治疗面临严峻挑战：
疗效断崖式下降：传统二线标准药物拓扑替康的ORR仅为16.9%，中位无进展生存期（mPFS）不足3个月，中位总生存期（mOS）仅6-8个月。
免疫耐药普遍存在：约70%的患者接受一线免疫联合治疗后进展，且对后续治疗反应更差，5年生存率不足5%。
脑转移处理棘手：超过50%的ES-SCLC患者会出现脑转移，传统化疗药物难以穿透血脑屏障，颅内控制率不足20%。
临床数据显示，经一线含铂化疗联合免疫治疗进展的ES-SCLC患者，目前缺乏有效治疗手段，存在巨大的未满足医疗需求。
B7-H3作为免疫检查点B7家族成员，其独特的生物学特性使其成为理想的肿瘤治疗靶点：
高特异性表达：在SCLC、骨肉瘤、NSCLC等多种实体瘤中，B7-H3表达率高达 60%-90%，而在正常组织中仅低表达或不表达，为靶向治疗提供了良好的组织特异性。
与预后密切相关：研究证实，B7-H3高表达与肿瘤侵袭性增强、转移风险升高、患者生存期缩短显著相关，是独立的不良预后指标。
双重作用机制：不仅可通过免疫抑制作用促进肿瘤免疫逃逸，还能直接参与肿瘤细胞增殖、侵袭和血管生成，为药物研发提供了多重作用靶点。
基于上述特性，B7-H3成为ADC药物研发的热点靶点，而HS-20093正是针对这一靶点的代表性成果。
ADC 药物的疗效与安全性取决于抗体、连接子、毒素“三要素”的协同优化。HS-20093采用全人源抗B7-H3单抗、可降解连接子与强效拓扑异构酶I抑制剂的创新组合，实现了“精准识别-稳定递送-高效释放”的完美闭环：
高特异性的靶向导航系统
HS-20093采用IgG1亚型全人源抗B7-H3单克隆抗体，具有三大优势：
高亲和力结合：该抗体对B7-H3的解离常数（Kd）低于1nM，能特异性识别肿瘤细胞表面的B7-H3抗原，结合效率较鼠源抗体提升3倍以上。
强内化能力：与B7-H3结合后，可快速被肿瘤细胞内吞进入溶酶体，为毒素释放提供有利条件。
低免疫原性：全人源化设计大幅降低了抗药物抗体（ADA）的产生风险，I 期临床试验中ADA发生率仅为3.8%，显著低于同类ADC药物（通常10%-20%）。
肿瘤特异性的智能连接子
HS-20093选用可被溶酶体蛋白酶特异性剪切的GGFG四肽连接子，实现了毒素的肿瘤内定点释放：
血液循环稳定性高：在生理pH值环境下，连接子与抗体、毒素的结合极为稳定，血浆半衰期长达72小时，可有效避免毒素提前释放导致的脱靶毒性。
肿瘤内高效解离：进入肿瘤细胞溶酶体后，在组织蛋白酶B的作用下，GGFG连接子快速剪切，毒素释放效率超过90%。
药物偶联比（DAR）精准：通过位点特异性偶联技术，将DAR精确控制为4，既保证了足够的毒素负载量，又避免了高DAR导致的抗体聚集和药代动力学异常。
强效低毒的细胞毒毒素
HS-20093采用豪森自主研发的拓扑异构酶I抑制剂SHR-9265作为毒素载荷，该毒素引入环丙基结构优化，具有独特优势：
抗肿瘤活性强：对多种肿瘤细胞系的半数抑制浓度（IC50）低于1nM，活性是传统拓扑替康的10倍以上。
作用机制独特：与拓扑异构酶I-DNA复合物共价结合，形成稳定的三元复合物，不可逆抑制DNA复制与转录，诱导肿瘤细胞凋亡。
旁观者效应显著：释放后的毒素可穿透细胞膜扩散至邻近未表达B7-H3的肿瘤细胞，扩大杀伤范围，尤其适用于肿瘤异质性较高的实体瘤。
HS-20093通过“靶向结合-内化入胞-毒素释放-免疫激活”的四步机制，实现对肿瘤细胞的精准高效杀伤，同时激活抗肿瘤免疫反应，形成“化疗+免疫”的协同效应：
第一步：精准识别与靶向结合
HS-20093进入体内后，其抗B7-H3抗体部分可特异性识别肿瘤细胞表面高表达的B7-H3抗原，如同“导弹导航系统”般锁定目标，实现肿瘤组织的精准定位。这种特异性结合使药物在肿瘤组织的浓度可达正常组织的10-20倍，为后续治疗奠定基础。
第二步：内吞作用与胞内转运
抗体与B7-H3结合后，触发肿瘤细胞的内吞作用，将HS-20093复合物摄入细胞内，形成内吞体。内吞体随后与溶酶体融合，为连接子的剪切和毒素释放提供酸性环境和酶促条件。这一过程确保了药物仅在肿瘤细胞内被激活，最大限度减少对正常细胞的损伤。
第三步：毒素释放与肿瘤杀伤
在溶酶体组织蛋白酶B的作用下，GGFG连接子被特异性剪切，释放出强效毒素SHR-9265。该毒素迅速与肿瘤细胞内的拓扑异构酶I结合，形成稳定的三元复合物，阻止DNA单链断裂的修复，导致DNA双链断裂累积，最终引发肿瘤细胞凋亡。同时，释放的毒素可扩散至周围未表达B7-H3的肿瘤细胞，通过 “旁观者效应” 进一步扩大杀伤范围，克服肿瘤异质性带来的治疗阻力。
第四步：免疫激活与长期抗肿瘤效应
除直接杀伤肿瘤细胞外，HS-20093的IgG1抗体部分还能通过多种免疫机制增强抗肿瘤效应：
抗体依赖性细胞毒性（ADCC）：抗体的Fc段与自然杀伤（NK）细胞表面的FcγRIII结合，激活NK细胞释放穿孔素和颗粒酶，杀伤肿瘤细胞。
补体依赖细胞毒性（CDC）：激活补体系统形成膜攻击复合物，直接破坏肿瘤细胞膜。
免疫原性细胞死亡（ICD）：肿瘤细胞凋亡后释放肿瘤相关抗原（TAAs）和损伤相关分子模式（DAMPs），激活树突状细胞和T细胞，形成持续的抗肿瘤免疫记忆，降低肿瘤复发风险。
这种“直接杀伤+免疫激活”的双重机制，使HS-20093不仅能快速缩小肿瘤体积，还能实现长期疾病控制，为延长患者生存期提供了重要保障。
临床数据验证
HS-20093的I期临床试验为多中心、开放标签、剂量递增研究，纳入了既往接受过标准治疗进展的多种实体瘤患者，旨在评估药物的安全性、耐受性、药代动力。
全组患者中，最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）为白细胞减少（45.3%）、中性粒细胞减少（38.2%）、乏力（32.8%）、恶心（29.7%），其中3级以上TRAEs发生率为28.9%。值得注意的是：
血液学毒性可控：3级以上中性粒细胞减少发生率为21.9%，且均通过粒细胞集落刺激因子（G-CSF）治疗后恢复，无中性粒细胞减少性发热相关死亡病例。
非血液学毒性轻微：未观察到同类ADC药物常见的间质性肺病（ILD）、心脏毒性等严重非血液学毒性，仅1例患者出现3级皮疹，对症治疗后缓解。
肝肾功能影响小：治疗前后患者的肝肾功能指标无显著变化，提示HS-20093对重要脏器功能影响较小。
跨瘤种初步疗效，在102例可评估疗效的患者中，不同瘤种均观察到明确的疗效信号：
小细胞肺癌：26例患者的ORR达到26.9%，疾病控制率（DCR）为88.5%，其中8.0mg/kg剂量组的ORR已达到45.5%。
骨肉瘤：18例患者的ORR为33.3%，DCR为83.3%，其中1例患者达到完全缓解（CR）。
非小细胞肺癌：32例驱动基因阴性患者的ORR为21.9%，DCR为81.3%，显示出针对该适应症的潜在价值。
这些数据首次证实了 HS-20093 在多种实体瘤中的抗肿瘤活性，为后续II期临床试验的开展奠定了基础。
II期临床试验：多适应症疗效与安全性验证，基于I期试验的积极结果，豪森药业开展了多项II期临床试验，重点评估HS-20093在SCLC、骨肉瘤、NSCLC等适应症中的疗效与安全性，部分结果已在ASCO、WCLC等国际学术会议上公布。
广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）队列：该队列纳入了既往接受过一线含铂化疗（±免疫治疗）进展的ES-SCLC患者，共53例可评估疗效，结果显示HS-20093展现出卓越的疗效：不同剂量组疗效：8.0mg/kg剂量组的ORR为61.3%，DCR为80.6%，中位缓解持续时间（mDOR）为6.4个月，mPFS为5.9个月，mOS为9.8个月（数据尚未成熟）；10.0mg/kg剂量组的ORR为50.0%，DCR高达95.5%，mDOR延长至8.9个月，mPFS达到7.3个月，mOS尚未达到。免疫经治患者获益显著：73.2%的患者既往接受过免疫治疗，这类患者的ORR仍达到56.5%，表明HS-20093对免疫耐药患者同样有效。无拓扑异构酶抑制剂（TOPi）治疗史患者疗效更优：在未接受过TOPi治疗的患者中，8.0mg/kg剂量组ORR高达75%，10.0mg/kg剂量组ORR达66.7%，提示药物疗效不受既往非TOPi治疗影响。脑转移患者有效：12例合并脑转移的患者中，颅内ORR达到58.3%，其中2例患者的颅内病灶完全消失，证实了HS-20093穿透血脑屏障的临床价值。与传统二线标准药物拓扑替康（ORR 16.9%，mPFS<3个月）相比，HS-20093的疗效实现了质的飞跃，为ES-SCLC患者带来了新的治疗希望。
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HS-20093的核心优势
靶点优势：B7-H3的广谱性与特异性平衡相较于HER2、TROP2等热门ADC靶点，B7-H3具有独特的竞争优势：
广谱覆盖多癌种：在SCLC、骨肉瘤、NSCLC、头颈癌、前列腺癌等十余种实体瘤中高表达，为HS-20093的多适应症拓展提供了可能。目前，HS-20093已在开展针对头颈癌、胃癌等适应症的临床试验，初步数据显示出良好的疗效信号。
正常组织低表达：B7-H3在正常组织中仅在胎盘、前列腺等少数组织低表达，且无明确生理功能，降低了脱靶毒性风险。临床数据显示，HS-20093的治疗相关严重不良反应发生率仅为5.4%，显著低于HER2 ADC药物（>10%）。
与耐药相关：B7-H3表达水平与肿瘤对化疗、免疫治疗的耐药性密切相关，针对该靶点的治疗可有效克服多种耐药机制，为耐药患者提供解决方案。
这种“广谱覆盖+低毒安全”的靶点特性，使HS-20093在ADC赛道中具有先天优势。
疗效优势：多癌种的显著生存获益。尽管HS-20093的入组患者基线更差（二线治疗为主），但其ORR和mPFS仍优于I-DXd，且mOS数据尚未成熟，存在进一步提升的空间。与传统化疗药物拓扑替康相比，HS-20093的ORR提升近4倍，mPFS 延长近2倍，疗效实现了质的飞跃。
开发优势：全球领先的研发进度与适应症布局。HS-20093在研发进度和适应症布局上具有显著的先发优势：
研发进度全球领先：是全球首个同时启动SCLC和骨肉瘤III期临床试验的B7-H3 ADC药物，较I-DXd（仅启动SCLC III期）和YL201（未启动III期）具有明显的时间优势。
适应症覆盖广泛：已在SCLC、骨肉瘤、NSCLC等多个适应症中获得突破性疗法认定，形成了“多癌种、多阶段”的研发管线，未来市场空间广阔。
国际化布局完善：通过与GSK合作推进海外研发，有望实现中国创新药的全球同步上市，抢占国际市场份额。
HS-20093注射液的研发与临床进展，不仅是豪森药业在ADC领域的重大突破，更是中国创新药从“跟跑”向“领跑”转变的生动缩影。作为全球首个进入SCLC和骨肉瘤III期临床试验的B7-H3 ADC药物，HS-20093通过创新的分子设计和独特的作用机制，在前期临床试验中展现出“高效低毒”的显著优势，为化疗、免疫治疗失败的难治性实体瘤患者带来了新的希望。
从疾病治疗的角度看，HS-20093有望打破小细胞肺癌二线治疗的疗效僵局，填补骨肉瘤二线治疗的临床空白，成为多种实体瘤治疗的新标准。其“精准靶向+免疫激活”的双重机制，为肿瘤治疗提供了新的思路，推动了精准Oncology的发展。
从行业发展的角度看，HS-20093的成功研发，打破了国外药企在ADC核心技术领域的垄断，建立了中国自主的ADC技术平台，带动了全产业链的协同发展。与 GSK 的合作更是开启了中国创新药“全球同步研发、同步上市”的新模式，为中国创新药走向全球树立了标杆。
尽管HS-20093的研发之路仍面临临床试验不确定性、耐药性、市场竞争等诸多挑战，但前期的临床数据已充分证明了其巨大的临床价值和市场潜力。我们有理由相信，随着III期临床试验的顺利推进，HS-20093将早日获批上市，以其卓越的疗效与安全性，拯救更多癌症患者的生命。
HS-20093的故事，是中国创新药研发者不懈努力的见证，更是中国医药产业高质量发展的缩影。在精准医疗的浪潮中，我们期待更多像HS-20093这样的中国创新药涌现，在全球肿瘤治疗领域书写中国篇章，为人类健康事业贡献中国力量。
