告别化疗痛苦！普特利单抗一线治MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者，疾病控制更持久，缓解率更高，独特分子设计助力持久抗肿瘤！

    普特利单抗的活性成分是针对PD-1靶点的新型人源化单克隆抗体。其作用机制主要基于对PD-1/PD-L1通路的阻断。在正常生理状态下，T细胞表面表达的PD-1受体与抗原呈递细胞或肿瘤细胞表面的PD-L1和PD-L2结合后，会启动一系列信号转导，抑制T细胞的增殖、细胞因子的生成以及细胞毒性功能，从而维持机体的免疫稳态，避免过度免疫反应对自身组织的损伤。然而，在肿瘤发生发展过程中，肿瘤细胞常常利用这一通路，通过高表达PD-L1，与T细胞表面的PD-1结合，抑制T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用，实现免疫逃逸。

    普特利单抗能够以高亲和力与PD-1特异性结合，其结合位点精准地阻断了PD-1与PD-L1和PD-L2的相互作用。这种阻断作用就像给T细胞上了一把“解锁钥匙”，使得原本被抑制的T细胞得以重新活化。活化后的T淋巴细胞恢复了增殖能力，能够大量扩增，增强免疫细胞的数量优势。同时，T细胞分泌细胞因子的能力也显著提升，特别是γ干扰素（IFN-γ）的分泌增加。IFN-γ具有多种重要的免疫调节功能，它可以激活巨噬细胞，增强其对肿瘤细胞的吞噬能力；诱导肿瘤细胞表面MHC-I类分子的表达上调，提高肿瘤细胞被T细胞识别的可能性；还能促进趋化因子的产生，招募更多的免疫细胞到肿瘤微环境中，进一步增强抗肿瘤免疫反应。此外，普特利单抗在Fc区创新性地引入三重突变，提高了与新生儿Fc受体（FcRn）的结合亲和力。这一独特设计大幅延长了普特利单抗的半衰期，使其在体内能够长时间维持有效的药物浓度，持续发挥阻断PD-1通路的作用，从而更有效地恢复免疫细胞杀死癌细胞的能力，为患者带来更持久的治疗效果。

MSI-H/dMMR晚期实体瘤II期临床研究

    这是一项全国多中心、开放标签、单臂II期注册临床试验（HX008-II-02），由中国医学科学院肿瘤医院黄镜教授牵头，全国共27个中心参与。

    入组标准：自2018年10月至2020年12月，研究共筛选了1392例实体瘤患者，并最终纳入了100例经组织学确诊的局部晚期或转移性实体瘤患者，且经过中心实验室检测明确为dMMR/MSI-H。其中绝大多数为远处转移性实体瘤患者，有98例；纳入的主要瘤种包括结直肠癌71例、胃癌10例、子宫内膜癌7例。所有患者既往均接受过全身治疗，中位年龄53岁，ECOG评分1分患者79例，IV期患者占98.0%，既往经历2线及以上患者占比44%。

    治疗方案：受试者接受单药单次普特利单抗200mg静脉滴注，每3周（21天）给药一次。

    安全性：治疗相关的不良事件（TRAE）大多为1-2级，其中≥3级的TRAE发生率约为18%，未发现新的安全性信号，患者总体耐受性良好。

    ITT人群的中位随访20.7个月后，确认的ORR为74.2%（95% CI：55.4-88.1），中位PFS为9.0个月（95% CI：7.3-9.3），中位DoR为7.3个月（95% CI：5.0-9.8），患者中位OS为23.1个月（95% CI：13.4-NE），12个月、24个月、36个月患者OS率分别为77.4%（95% CI：64.0-93.6）、42.7%（95% CI：28.0-65.3）和24.4%（95% CI：11.3-52.7）。

疗效优势

    持久的疾病控制：从临床试验数据来看，普特利单抗在无进展生存期方面的显著优势，使得患者能够在更长时间内保持疾病稳定，延缓疾病进展，为患者争取到更多的生存时间。与传统化疗相比，化疗虽然在短期内可能使部分患者肿瘤缩小，但容易出现耐药，疾病进展较快，而普特利单抗通过激活机体自身免疫系统，能够实现对肿瘤细胞的持续杀伤，维持疾病的长期稳定。

    更高的缓解率：普特利单抗治疗组高客观缓解率，为更多患者带来了肿瘤缓解的希望。较高的缓解率意味着患者肿瘤体积明显缩小甚至消失，这对于改善患者的症状，如减轻肿瘤压迫引起的疼痛、缓解肠梗阻等具有重要作用，能够显著提高患者的生活质量。相比之下，化疗组的ORR相对较低，部分患者无法从化疗中获得明显的肿瘤缓解。

    潜在的生存获益：尽管目前OS数据尚未完全成熟，但试验组已经呈现出优于对照组的趋势，这预示着普特利单抗有可能为MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者带来更长期的生存获益。长期的生存获益对于患者及其家庭来说具有至关重要的意义，能够让患者有更多时间陪伴家人，享受生活。

安全性优势

    低毒副作用：普特利单抗治疗组较低的3级及以上治疗相关不良事件发生率，使其在安全性方面具有明显优势。化疗常见的毒副作用，如骨髓抑制导致的白细胞、血小板减少，胃肠道反应引起的恶心、呕吐、腹泻等，严重影响患者的身体状况和生活质量。而普特利单抗主要的不良反应为免疫相关不良反应，总体发生率较低且可控，大大减轻了患者在治疗过程中的痛苦。

    良好的耐受性：患者对普特利单抗具有良好的耐受性，这使得大部分患者能够按照既定的治疗方案完成治疗，保证了治疗的连续性和有效性。相比之下，化疗由于毒副作用较大，部分患者可能因无法耐受而中断治疗，影响治疗效果。普特利单抗良好的耐受性为患者提供了更好的治疗体验，有助于提高患者的治疗依从性，从而更好地实现治疗目标。

独特的分子设计优势

    延长半衰期：普特利单抗在Fc区引入的三重突变，使其半衰期显著延长。单次给药后半衰期均值为21.8天，稳态时半衰期均值为38.2天。较长的半衰期意味着药物在体内能够长时间维持有效的浓度，减少了给药频率，提高了患者的用药便利性和依从性。患者无需频繁前往医院进行治疗，降低了就医成本和时间成本，同时也减少了因频繁输液等操作带来的感染等风险。

    增强抗肿瘤活性：通过提高与FcRn的结合亲和力，不仅延长了半衰期，还进一步增强了普特利单抗的抗肿瘤活性。这种独特的分子设计使得普特利单抗在体内能够更有效地阻断PD-1通路，持续激活免疫细胞，对肿瘤细胞进行更持久、更有效的杀伤，从而为患者带来更好的治疗效果。

   本随机、开放、多中心III期临床研究充分证实了普特利单抗在一线治疗MSI-H/dMMR转移性结直肠癌中的显著优势。在疗效方面，普特利单抗显著延长了患者的无进展生存期，提高了客观缓解率，展现出潜在的总生存获益，为患者带来了更持久的疾病控制和更高的生存希望。在安全性上，与传统化疗相比，普特利单抗治疗相关不良事件发生率更低，患者耐受性良好，大大改善了患者在治疗过程中的生活质量。其独特的分子设计，延长了半衰期，增强了抗肿瘤活性，为临床治疗提供了更具优势的选择。

    然而，免疫治疗领域仍有许多问题有待进一步探索。虽然普特利单抗在MSI-H/dMMR转移性结直肠癌中取得了良好疗效，但仍有部分患者对治疗无应答或出现耐药，未来需要深入研究其耐药机制，寻找克服耐药的方法。此外，如何优化免疫治疗方案，如探索与其他治疗手段（如化疗、靶向治疗、放疗等）的联合应用，进一步提高疗效，也是亟待解决的问题。同时，随着精准医学的发展，需要更精准地筛选出能够从普特利单抗治疗中获益的患者，进一步提高治疗的针对性和有效性。相信随着研究的不断深入，普特利单抗将在MSI-H/dMMR转移性结直肠癌及其他相关肿瘤的治疗中发挥更大的作用，为更多癌症患者带来福音，推动肿瘤免疫治疗领域不断向前发展。