第四代靶向药PH009-1重磅来袭，专为攻克奥希替尼等第三代EGFR-TKI耐药而生，精准打击T790M/C797S等顽固突变！

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    奥希替尼等第三代EGFR-TKI耐药机制复杂多样，大致可分为在靶耐药、脱靶耐药、转化表型和原因未明几类。在靶耐药，即EGFR通路获得性耐药，其中C797X突变（以C797S突变最为常见）是关键因素。C797位点在EGFR蛋白结构中起着重要作用，当该位点发生突变，会干扰EGFR-TKI与蛋白质的相互作用，使得药物无法有效结合并抑制EGFR活性，从而导致耐药。

    研究显示，在二线使用奥希替尼治疗耐药后，约29%的患者会出现EGFR C797X突变，且常伴有T790M突变；而在一线使用奥希替尼治疗耐药后，虽然C797X突变发生率相对较低（约7%），但一旦出现，同样给后续治疗带来极大挑战。C797S单突变对第一代EGFR-TKI敏感，然而在实际临床中，C797S与T790M共存的情况更为常见，两者的结构关系分为顺式和反式，大多数情况下（98%）呈顺式突变，这种顺式突变组合对现有的一、二、三代EGFR-TKI均耐药，仅有少数（2%）反式突变对第一代联合第三代EGFR-TKI有效（如吉非替尼+奥希替尼）。

    脱靶耐药则是由于旁路激活途径导致，例如MET、RET、ALK、HER2、BRAF、KRAS等非EGFR基因发生突变或扩增，激活了其他信号通路，使得肿瘤细胞绕过EGFR通路继续增殖。一线奥希替尼治疗耐药后，约59%的患者耐药机制未明；二线治疗耐药后，这一比例仍有26%。这些未明确的耐药机制，也为后续治疗方案的制定增加了难度。面对如此复杂且棘手的耐药难题，研发新一代靶向药物迫在眉睫，第四代靶向药PH009-1正是在这样的背景下应运而生。

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    浦合医药研发的PH009-1片，作为一款国内自主研发的第四代EGFR抑制剂，承载着攻克奥希替尼等三代药耐药难题的使命。其研发团队针对三代药耐药后的关键突变，如T790M/C797S等，进行了深入研究和精心设计，旨在开发出一款能够有效克服耐药、精准打击肿瘤细胞，同时具备良好耐受性和安全性的新型靶向药物。

    临床前研究表明，PH009-1展现出了令人瞩目的特性。它对所有单突变、双突变和三突变的EGFR均具有强抑制活性。无论是常见的EGFR L858R、Del19突变，还是导致三代药耐药的T790M、C797S突变，甚至是更为复杂的三突变如19Del/T790M/C797S、L858R/T790M/C797S等，PH009-1都能精准命中，有效抑制携带这些突变的肿瘤细胞生长。在对携带各种突变的Ba/F3细胞实验中，PH009-1展现出了高效的抗增殖活性，其IC50值处于较低水平，充分证明了它对突变型EGFR细胞强大的抑制能力。

    与其他靶向药物不同的是，PH009-1在抑制突变型EGFR的同时，对EGFR野生型细胞保持了良好的选择性。这意味着它能够精准地识别并作用于肿瘤细胞，而对正常细胞的影响较小，极大地降低了脱靶效应。实验数据显示，PH009-1对 EGFR野生型Ba/F3细胞的IC50值远高于对突变型细胞的IC50值，这一特性使得患者在接受治疗时，能够减少不必要的副作用，提高治疗的安全性和耐受性，在对抗肿瘤的同时，尽可能地维持生活质量。

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    PH009-1能够如此精准地打击肿瘤细胞，其背后有着独特的作用机制。它通过与EGFR的特定区域结合，阻断EGFR信号通路的激活，从而抑制肿瘤细胞的增殖、存活和迁移。与传统EGFR-TKI不同，PH009-1针对耐药突变后的EGFR蛋白结构变化，进行了针对性设计，能够在C797S等耐药突变存在的情况下，依然与EGFR有效结合，发挥抑制作用。

    肿瘤细胞的转移和侵袭是导致癌症恶化和患者预后不良的重要因素。研究发现，PH009-1不仅能够抑制肿瘤细胞的增殖，还可以抑制肿瘤细胞的转移和侵袭能力。它通过影响肿瘤细胞与周围组织的相互作用，改变肿瘤细胞的运动和迁移特性，减少肿瘤细胞向远处器官的扩散，从多个层面遏制肿瘤的发展。

    在肿瘤微环境中，肿瘤细胞常常会通过多种机制逃避免疫系统的监视和攻击。PH009-1还具有免疫调节作用，它能够通过抑制肿瘤细胞的增殖和分化，削弱肿瘤对免疫系统的抑制，重新唤醒机体对肿瘤细胞的免疫应答，增强肿瘤微环境中免疫细胞的活性。这为PH009-1与免疫疗法联合应用提供了可能，通过多种治疗手段协同作战，有望进一步提升治疗效果，为患者带来更大的生存获益。

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克服耐药，延长生存期

    对于奥希替尼等三代药耐药的患者来说，PH009-1带来了新的希望。临床前研究数据表明，它对T790M/C797S等耐药突变具有显著抑制效果，能够有效克服第三代EGFR-TKI的耐药难题。在小鼠肿瘤药效模型中，剂量为20mg/kg BID的PH009-1可有效抑制肿瘤生长和EGFR磷酸化，并且在所有较高剂量的测试模型中均观察到肿瘤消退。这意味着，PH009-1有可能为耐药患者提供新的治疗选择，延长患者的生存期，改善患者的预后。

靶向广泛，惠及更多患者

    PH009-1对EGFR的多种突变类型均具有强大抑制活性，无论是常见突变还是复杂的双突变、三突变，适用的患者群体更为广泛。相比一些只能针对特定几种突变类型的EGFR抑制剂，它能够覆盖更多不同基因突变特征的肺癌患者，让更多患者有机会从靶向治疗中获益。这一优势使得PH009-1在肺癌治疗领域具有更广阔的应用前景，有望成为更多EGFR突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗选择。

高选择性，降低副作用

    如前文所述，PH009-1对野生型EGFR和其他激酶抑制较弱，具有良好的选择性及极低的脱靶风险。在临床治疗中，这一特性表现为患者能够在有效治疗肿瘤的同时，减少因药物对正常细胞的损伤而产生的副作用。与传统EGFR抑制剂相比，患者在使用PH009-1治疗时，可能出现的皮疹、腹泻、肝功能损伤等不良反应的发生率更低，程度更轻，从而提高了患者的耐受性和生活质量，让患者能够更好地坚持治疗，保证治疗效果的持续性。

良好透脑潜力，对抗脑转移

    肺癌患者容易发生脑转移，而一旦出现脑转移，治疗难度将大大增加。血脑屏障的存在，使得许多药物难以进入脑部发挥作用。令人欣喜的是，PH009-1具有良好的透脑潜力。有研究显示，用有效剂量的PH009-1治疗小鼠7天，末次给药后0-8h脑脊液中的浓度超过（≥1.5倍）所有测试突变的IC80。这表明它能够较好地透过血脑屏障，对可能发生的脑转移病灶也具有潜在的治疗作用。对于EGFR突变阳性的非小细胞肺癌患者，尤其是容易出现脑转移的人群，PH009-1的这一特性具有重要的临床意义，为脑转移患者带来了新的治疗希望，有望改善这部分患者的生存状况。

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    目前，研究人员正在积极开展针对PH009-1的临床试验。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台官网信息，一项针对非小细胞肺癌的1/2a期临床研究正在探索PH009-1的初步疗效和安全性。这一研究将为PH009-1能否顺利进入临床应用提供关键数据支持。在未来，随着临床试验的深入进行，如果PH009-1能够在更大规模的临床研究中持续展现出良好的疗效和安全性，它将有望成为肺癌治疗领域的重要药物，为广大肺癌患者带来福音。

    除了单药治疗，PH009-1与其他治疗手段的联合应用也值得期待。与免疫疗法联合，利用其免疫调节作用，增强机体对肿瘤细胞的免疫攻击，有望进一步提高治疗效果。它还可能与化疗、放疗等传统治疗手段联合，通过不同治疗方式的协同作用，为患者制定更加个性化、精准化的综合治疗方案，提升肺癌的整体治疗水平。

    第四代靶向药PH009-1的出现，为肺癌治疗带来了新的曙光。它针对奥希替尼等三代药耐药难题，展现出了强大的攻克能力和诸多临床优势。虽然目前仍处于临床试验阶段，但我们有理由相信，在科研人员的不懈努力下，PH009-1有望在不久的将来为肺癌患者提供更有效的治疗选择，改写肺癌治疗的格局，让更多患者重获健康和希望。让我们共同期待这款新药在临床研究中取得圆满成功，早日造福患者。