多发性骨髓瘤MM是一种起源于浆细胞的恶性血液肿瘤。随着医疗技术的不断发展，虽然传统治疗手段如化疗、蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂等在多发性骨髓瘤的治疗中取得了一定进展，但对于复发性/难治性多发性骨髓瘤RRMM患者而言，可供选择的有效治疗方案依然有限。在这样的背景下，GR1803临床试验的开展，无疑为RRMM患者带来了新的曙光。
适应症
复发性/难治性多发性骨髓瘤：
复发性：经治疗后病情缓解，再次出现进展或复发。
难治性：对至少一种前线治疗（如蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂等）无响应或治疗中进展。
GR1803的作用机制
GR1803作为一款针对多发性骨髓瘤研发的创新药物，目前正处于临床试验阶段。虽然其具体的作用机制尚未完全公开，但结合同类药物的研发思路以及目前已公布的临床试验数据，可以对其作用机制进行一定的推测。
靶向浆细胞表面特异性抗原
多发性骨髓瘤的肿瘤细胞（浆细胞）通常表达多种特异性或高丰度抗原，如：BCMA（B细胞成熟抗原）：广泛表达于骨髓瘤细胞，是目前主流靶向药物（如CAR-T、双抗、ADC）的核心靶点。若GR1803靶向BCMA，可能通过以下途径发挥作用：抗体依赖性细胞毒性（ADCC）：通过Fc段募集NK细胞等免疫细胞杀伤肿瘤细胞。补体依赖性细胞毒性（CDC）：激活补体系统溶解肿瘤细胞。诱导肿瘤细胞凋亡：通过交联BCMA触发内在凋亡通路。其他潜在靶点：如GPRC5D、CD38、CD19等，或新型靶点（如尚未成药的抗原），通过类似机制特异性结合肿瘤细胞。
双特异性抗体介导的免疫激活
若GR1803为双特异性抗体BsAb，可能同时结合肿瘤细胞抗原和免疫细胞表面分子（如T细胞CD3），形成“桥梁”引导免疫细胞定向杀伤肿瘤细胞，例如：CD3/肿瘤抗原双抗：通过CD3端激活T细胞，肿瘤抗原端识别浆细胞，诱导T细胞释放细胞毒素（如穿孔素、颗粒酶）或分泌细胞因子（如IFN-γ）杀伤肿瘤细胞。优势特点：相比CAR-T细胞治疗，双抗无需自体细胞制备，可直接注射，且可能降低严重CRS风险（因激活T细胞的强度可能低于CAR-T）。
抑制肿瘤微环境或信号通路
阻断关键生存信号：如靶向骨髓瘤细胞与骨髓微环境的相互作用（如抑制CXCR4/SDF-1α轴），或抑制PI3K/AKT、NF-κB等促生存通路，诱导肿瘤细胞凋亡。调节免疫微环境：通过清除免疫抑制性细胞（如MDSCs、Tregs）或上调共刺激分子（如PD-L1抑制剂），恢复抗肿瘤免疫应答。
对髓外浆细胞瘤（EMM）的高效性
EMM特点：为骨髓瘤细胞在骨髓外软组织形成的肿块，传统疗法（如蛋白酶体抑制剂）对EMM疗效有限，而靶向抗体类药物（如BCMA靶向双抗）因可随血液循环到达髓外病灶，可能更易清除EMM。推测GR1803可能通过 靶向抗原介导的肿瘤细胞直接杀伤或免疫细胞募集作用，有效穿透软组织并清除EMM病灶，这与双特异性抗体或ADC类药物的作用模式吻合。
快速起效与深度缓解
中位起效时间3周：提示药物可能通过 直接结合肿瘤细胞并激活免疫效应（如ADCC/CDC或T细胞杀伤），而非依赖缓慢的免疫细胞增殖（如CAR-T需数周扩增），符合双抗或单抗类药物的动力学特征。高VGPR/CR率：暗示药物可能诱导肿瘤细胞 完全清除 或 免疫记忆效应，长期控制疾病（如通过T细胞活化形成免疫监视）。
GR1803的临床实验数据
根据2024年第29届欧洲血液学协会（EHA）年会上公布的GR1803注射液单药治疗复发性/难治性多发性骨髓瘤患者的I期临床研究结果，相关数据如下：
总体客观缓解率：截至2024年1月30日，40例可评估受试者中，总体客观缓解率（ORR）为85%（34/40），绝大多数缓解的患者仍在持续给药中，随访时间最长至44周。
不同剂量组疗效：180μg/kg剂量组总计入组25例受试者，中位随访时间为15周，其中23例受试者至少完成了1次疗效评估，ORR为96%（22/23），达到非常好的部分缓解（VGPR）及以上发生率为43%，完全缓解（CR）及以上发生率为13%。
对特定患者疗效：180μg/kg 剂量组的13例基线合并髓外浆细胞瘤（EMM）受试者，中位随访时间为20周，总体疗效评估ORR为100%（13/13），其中VGPR7例，部分缓解（PR）6例。
起效时间：大部分患者首次疗效评估就能达到PR及以上的缓解，中位起效时间3周。
无进展生存期和缓解持续时间：25名患者的中位无进展生存期（mPFS）和中位缓解持续时间（mDOR）未达到，所有缓解的受试者均未发生疾病进展的情况。
GR1803的显著优势
1. 针对复发/难治性患者的新机制疗法
靶向特异性强：若GR1803为新型靶向药物（如靶向BCMA、GPRC5D等骨髓瘤特异性抗原），可精准作用于肿瘤细胞，减少对正常细胞的损伤，相比传统化疗（如马法兰、环磷酰胺）或免疫调节剂（如沙利度胺）更具选择性。
克服耐药性：针对传统疗法（如蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂）耐药的患者，可能通过新作用机制（如双特异性抗体介导的 T 细胞杀伤、抗体依赖性细胞毒性作用）重新激活免疫应答或抑制肿瘤生存信号通路。
2. 联合治疗潜力
协同增效：可与现有疗法（如CAR-T细胞治疗、化疗、新型口服靶向药）联合使用，提升缓解深度。例如，双特异性抗体与蛋白酶体抑制剂联用可能增强肿瘤细胞清除效果。
降低传统治疗剂量：通过免疫机制增强疗效，可能减少化疗药物用量，降低毒副作用。
3. 临床数据初步积极信号
缓解率提升：参考同类药物（如BCMA靶向双抗 elranatamab、teclistamab）的临床试验数据，新型疗法在RRMM中可实现较高的客观缓解率（ORR，如50%-70%），部分患者可达严格完全缓解（sCR）。
无进展生存期（PFS）延长：相比传统挽救治疗，新型药物可能延缓疾病进展，改善患者生存质量。
4. 给药方式便捷性
若为皮下注射或口服剂型，可能相比静脉输注更方便，减少住院次数，提升患者依从性（如部分双抗药物已实现皮下注射给药）。
综合现有临床试验数据（高效、快速起效、对EMM有效、伴CRS等），GR1803最可能为靶向骨髓瘤特异性抗原（如BCMA）的免疫激活类药物，如双特异性抗体或单克隆抗体，通过募集免疫细胞或直接诱导凋亡发挥作用。其机制需与传统化疗、蛋白酶体抑制剂等区分，更依赖肿瘤 - 免疫相互作用。
