TIL细胞疗法
TIL细胞疗法
TIL细胞疗法是一种基于免疫细胞的癌症治疗方法，属于过继性细胞免疫治疗（ACT）的范畴。其核心原理是从患者自身肿瘤组织中分离出浸润的淋巴细胞（主要为T细胞），在体外进行扩增和功能强化后，再回输到患者体内，以识别并攻击癌细胞。
基本流程
肿瘤样本获取：手术切除患者的肿瘤组织，从中分离出肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）。这些细胞已被证明能识别肿瘤抗原，是天然 “攻击” 癌细胞的免疫细胞。
体外筛选与扩增：在实验室中，通过细胞培养技术筛选出对肿瘤细胞具有高杀伤力的TIL克隆，并大量扩增（通常达到数十亿细胞）。部分情况下会结合细胞因子（如IL-2）增强其活性。
预处理与回输：患者先接受化疗或放疗，清除部分免疫抑制细胞（如调节性T细胞），为回输的TILs“腾出空间”。将扩增后的TILs通过静脉回输到患者体内，同时可能联合使用IL-2等药物维持细胞活性。
作用机制
特异性识别肿瘤抗原：TILs携带能识别肿瘤特异性抗原（如突变蛋白）的T细胞受体（TCR），可精准攻击癌细胞，减少对正常细胞的损伤。
免疫记忆与持续效应：部分TILs可转化为记忆细胞，可能长期监控并清除残留癌细胞，降低复发风险。
克服免疫逃逸：通过体外扩增和激活，增强T细胞对肿瘤微环境中免疫抑制信号（如PD-L1）的抵抗能力。
适用癌症类型
目前TIL细胞疗法主要针对实体瘤，尤其是以下类型：
黑色素瘤：临床研究最深入，客观缓解率（ORR）可达50%以上，部分晚期患者可实现长期缓解。
宫颈癌：2022年获FDA突破性疗法认定，用于复发或转移性宫颈癌，ORR约44%。
非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌、卵巢癌等：处于临床试验阶段，初步显示一定疗效。
显著优势：
自体细胞，安全性高：使用患者自身细胞，降低免疫排斥风险。
精准性强：直接针对肿瘤内部的免疫细胞，对个性化肿瘤抗原响应更优。
潜力持久：可能诱导全身性免疫反应，产生长期抗肿瘤效果。
临床应用效果
TIL细胞疗法在临床应用中已展现出对部分实体瘤的显著疗效，尤其在黑色素瘤、宫颈癌等领域表现突出，但在其他癌种中仍处于探索阶段。
黑色素瘤：研究最成熟的适应症
1988年，美国国家癌症研究所（NCI）Steven Rosenberg团队首次报道TIL疗法对晚期黑色素瘤的客观缓解率（ORR）达 44%，其中12%患者完全缓解（CR）。经典临床试验（如C144-01）显示，经TIL治疗的晚期黑色素瘤患者ORR约50%-60%，部分对PD-1抑制剂耐药的患者仍可响应，CR率可达15%-20%。随访10年以上的患者中，约20%实现长期无进展生存，提示TIL疗法可能诱导持久的免疫记忆效应。
宫颈癌：首个获突破性疗法认定的实体瘤
试验innovaTIL-04, NCT02801757：ORR为44%（18/41例），其中CR率17%（7例）；疾病控制率（DCR）达85%（35/41 例）；中位总生存期（mOS）为18.8个月，显著优于化疗（历史对照约9-12个月）。2022年公布的II期数据显示，用于复发/转移性宫颈癌患者：适用人群：主要针对HPV相关宫颈癌，TILs可识别HPV病毒抗原（如E6、E7蛋白）。
非小细胞肺癌（NSCLC）：初步有效性验证
临床试验（如NCI的C9591-00）：针对经治的晚期NSCLC患者，ORR约25%-30%，部分应答患者携带KRAS、TP53等突变抗原。联合PD-1抑制剂：一项Ib期试验（NCT02960482）显示，TIL+帕博利珠单抗的ORR提升至44%，提示免疫联合治疗的潜力。
其他实体瘤：处于探索阶段
结直肠癌：对微卫星高度不稳定（MSI-H）型患者，ORR约20%-30%，可能与高突变负荷相关。
卵巢癌：一项II期试验（NCT01140582）显示，ORR为25%，部分患者出现腹水减少或肿瘤缩小。
乳腺癌：三阴性乳腺癌（TNBC）的临床试验中，ORR约15%-20%，需进一步优化筛选策略。
临床核心优势
TIL（肿瘤浸润淋巴细胞）细胞疗法作为过继性细胞免疫疗法的代表，与其他免疫疗法（如PD-1/PD-L1抑制剂、CAR-T疗法、TCR-T疗法等）相比具有独特优势。
抗原识别广谱性：TILs可识别肿瘤细胞表面的多种抗原（包括突变抗原、病毒抗原、癌睾丸抗原等），甚至对抗原异质性肿瘤仍有效（如同一肿瘤内不同细胞表达不同抗原时，TILs中的多克隆T细胞群体可覆盖多种靶点）。
天然肿瘤趋向性：TILs已通过肿瘤微环境的“教育”，具备自发迁移至肿瘤部位的能力，无需额外修饰。
长期生存数据突出：黑色素瘤：经典研究显示，经TIL治疗的患者10年生存率可达20%以上，显著高于PD-1抑制剂的长期随访数据（约15%-20%）。机制解释：TILs中包含干细胞样记忆T细胞，回输后可自我更新并形成长效免疫记忆，持续清除残留肿瘤细胞。
对PD-1耐药患者有效：临床证据：约30%-40%对PD-1抑制剂耐药的黑色素瘤患者，接受TIL治疗后仍可产生应答，提示两者作用机制互补。原因：PD-1抑制剂依赖初始T细胞的激活，而TIL疗法直接利用已活化的肿瘤特异性T细胞，绕过了“T细胞启动”的瓶颈。
实体瘤适用性优于CAR-T：CAR-T局限：主要针对血液肿瘤（如淋巴瘤、白血病），实体瘤中存在抗原异质性（肿瘤细胞抗原表达不均）和物理屏障（细胞外基质阻碍CAR-T渗透）。TIL优势：从肿瘤组织直接分离的TILs已适应实体瘤微环境，可突破基质屏障并识别局部抗原；多克隆T细胞群体可应对抗原异质性，减少单抗原逃逸风险。
TIL疗法的核心竞争力
天然性：利用肿瘤微环境中已存在的抗肿瘤T细胞，避免人工改造的抗原依赖性和脱靶风险；
精准性：针对个体肿瘤抗原谱进行“量身定制”，尤其适合高突变负荷或病毒相关实体瘤；
持久性：诱导长效免疫记忆，可能实现 “临床治愈”（如黑色素瘤患者10年生存率数据）。
TIL细胞疗法作为一种个性化免疫治疗手段，在部分实体瘤中展现了突破性疗效，尤其为晚期黑色素瘤和宫颈癌患者提供了新希望。尽管面临生产复杂、成本高、适应症局限等挑战，随着技术创新和联合治疗的发展，其未来有望在更多癌症类型中发挥作用，成为精准肿瘤治疗的重要组成部分。
