在皮肤肿瘤家族中，黑色素瘤以"恶性程度最高"的标签令人闻之色变。这种起源于黑色素细胞的恶性肿瘤，凭借其极强的侵袭性和转移性，长期占据实体瘤死亡率榜单前列。尽管早期黑色素瘤可通过手术根治，但对于晚期患者而言，传统治疗手段始终未能突破疗效瓶颈。近年来，免疫治疗的兴起为黑色素瘤治疗带来曙光，然而耐药性、应答率不足等问题仍如巨石般横亘在患者康复之路上。
2024年，沙砾生物自主研发的全球首款膜结合IL-15复合物编辑型TIL产品GT201完成中美临床双报，2025年ASCO年会上公布的初步临床数据更让业界瞩目——在包含黑色素瘤在内的晚期实体瘤患者中，客观缓解率（ORR）达55.6%，疾病控制率（DCR）高达77.8%。这款承载着中国细胞治疗创新力量的产品，正以独特的技术设计和优异的临床表现，为黑色素瘤治疗开辟新的可能。
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TIL疗法：肿瘤免疫治疗的 "天然武器"
肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）是从肿瘤组织中分离出的一群具有肿瘤特异性杀伤能力的免疫细胞，被誉为免疫系统派往肿瘤战场的"天然特种兵"。与CAR-T疗法通过基因工程改造靶向特定抗原不同，TIL细胞是患者体内自然形成的免疫细胞，能够识别更多元的肿瘤抗原，具备更强的肿瘤穿透能力和特异性杀伤潜力。
TIL疗法的发展可追溯至20世纪80年代，美国国立癌症研究所（NCI）的 Rosenberg 团队首次证实，将肿瘤组织中的淋巴细胞体外扩增后回输患者，可使部分晚期黑色素瘤患者获得长期缓解。2023年，IOVANCE公司的lifileucel获批上市，成为全球首款TIL疗法，其临床试验中48.8%的客观缓解率验证了TIL疗法的临床价值。然而，传统TIL疗法存在明显短板：体外扩增过程中 T 细胞活性易衰减，体内存续时间短，且需依赖高剂量IL-2维持疗效，导致毛细血管渗漏综合征等严重副作用频发。这些缺陷限制了TIL疗法的广泛应用，也催生了下一代TIL技术的研发浪潮。
沙砾生物的技术突围：四大核心平台支撑
成立于2019年的沙砾生物，自创立之初便聚焦TIL疗法的创新研发，凭借四大自主研发平台构建起核心技术壁垒。2025年，沙砾生物荣获沙利文"全球免疫细胞疗法年度企业奖"，成为全球首家获此殊荣的细胞治疗企业，标志着其技术实力跻身全球第一梯队。StemTexp®干性TIL扩增技术平台是沙砾生物的核心竞争力之一。该平台通过模拟体内免疫微环境，在体外扩增过程中保留TIL细胞的干性特征，使扩增后的细胞兼具强大的增殖能力和长期存续性。与传统扩增技术相比，StemTexp®平台培养的TIL细胞中，记忆性干细胞样T细胞比例提升3-5倍，为体内持久抗肿瘤提供基础。StaViral®病毒稳转株工艺解决了基因编辑效率低、稳定性差的行业难题。该平台通过优化逆转录病毒载体设计，实现目的基因在TIL细胞中的高效整合与稳定表达，转导效率可达90%以上，且能维持长期表达，为基因编辑型TIL产品的开发奠定基础。ImmuT Finder®免疫调节靶点发现平台依托高通量测序和AI算法，系统解析肿瘤微环境中的免疫抑制机制，已成功识别多个新型免疫调控基因。KOReTIL®高效基因敲除系统则实现了TIL细胞的精准基因编辑，可通过CRISPR-Cas9技术敲除免疫检查点基因或免疫抑制相关基因，进一步增强TIL的抗肿瘤活性。
四大平台的协同作用，使沙砾生物在TIL疗法领域实现从"跟跑"到"领跑"的跨越，也为GT201的诞生提供了坚实的技术支撑。
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基因编辑赋予TIL"超级战斗力"
GT201作为全球首款膜结合IL-15复合物编辑型TIL产品，其核心创新在于通过基因工程技术，使TIL细胞表面稳定表达膜结合型IL-15/IL-15Ra复合物。这一设计彻底改变了传统TIL疗法依赖外源性细胞因子的治疗模式，实现了T细胞功能的全方位升级。IL-15是一种重要的免疫调节细胞因子，与 IL-2同属γc家族，但生物学功能更具优势。IL-15不仅能促进T细胞和NK细胞的增殖、活化与存活，还能维持记忆性T细胞池的稳定，且不会像IL-2那样诱导调节性T细胞（Treg）增殖和激活。这些特性使IL-15成为增强TIL功能的理想靶点。传统IL-15改造策略多采用分泌型表达模式，但分泌型IL-15在体内半衰期短（仅数分钟），且易引发系统性毒性。沙砾生物的研发团队创新性地采用膜结合设计，将IL-15与IL-15Ra通过柔性连接子融合表达在TIL细胞膜表面。这种膜结合形式使IL-15信号局限于细胞间接触区域，实现"近距离精准激活"，既保证了激活效率，又避免了游离IL-15的系统毒性。
从细胞活化到肿瘤清除的全链条强化
GT201的抗肿瘤作用是一个多环节协同的复杂过程，可分为细胞活化、体内存续、肿瘤浸润和杀伤四个关键阶段，每个阶段均通过基因编辑实现功能强化。
在细胞活化阶段，膜结合IL-15/IL-15Ra 复合物通过反式呈递机制激活TIL细胞。IL-15Ra首先与IL-15结合形成复合物，再与相邻T细胞表面的IL-2Rβ/γc受体结合，启动下游JAK-STAT信号通路，促进T细胞增殖和活化。这种激活模式比分泌型IL-15更高效，且能维持T细胞的高活性状态。体外实验显示，GT201细胞的增殖速率较传统TIL提升2.3倍，IFN-γ和TNF-α等杀伤性细胞因子分泌量增加3-4倍。
体内存续阶段是TIL疗法疗效持久的关键。传统TIL细胞回输后在体内半衰期仅3-7天，而GT201通过膜结合IL-15的持续刺激，显著延长了细胞存活时间。动物实验表明，GT201细胞在小鼠体内可稳定存续超过12周，而传统TIL细胞在4周后便难以检测到。这种长期存续能力使GT201能够持续监视肿瘤复发，实现长期疾病控制。
肿瘤浸润阶段，GT201表现出更强的肿瘤归巢能力。膜结合IL-15复合物可上调TIL细胞表面CXCR3、CCR5等趋化因子受体的表达，使其更易响应肿瘤微环境中的趋化信号，穿透肿瘤基质屏障。免疫组化结果显示，回输后2周，GT201细胞在肿瘤组织中的浸润密度是传统TIL的4.1倍。
在肿瘤杀伤阶段，GT201通过多重机制实现高效杀伤。一方面，膜结合IL-15持续激活 T 细胞的细胞毒性通路，使颗粒酶B、穿孔素等杀伤分子的表达水平显著升高；另一方面，GT201可通过Fas-FasL途径诱导肿瘤细胞凋亡，并能分泌多种细胞因子抑制肿瘤血管生成。体外杀伤实验证实，GT201对黑色素瘤细胞系A375的杀伤率可达82.3%，而传统TIL仅为45.6%。
肿瘤微环境重塑：逆转免疫抑制的"破局之道"
黑色素瘤的肿瘤微环境以强免疫抑制为特征，Treg细胞浸润、TGFβ1等免疫抑制因子高表达，严重阻碍免疫细胞的抗肿瘤功能。GT201通过双重机制重塑肿瘤微环境，为自身发挥作用扫清障碍。
首先，GT201可显著降低对IL-2的依赖。传统TIL疗法需联合高剂量IL-2维持疗效，但IL-2会促进Treg细胞增殖，加剧免疫抑制。GT201通过自身表达的膜结合IL-15，可在低剂量IL-2甚至无IL-2条件下维持活性，减少Treg细胞的诱导生成。临床试验显示，接受GT201治疗的患者外周血中Treg细胞比例较治疗前下降28.7%。
其次，GT201可调节肿瘤微环境中的细胞因子平衡。研究发现，GT201细胞可分泌大量IL-12、IFN-γ等促炎细胞因子，抑制TGFβ1、IL-10等免疫抑制因子的表达。在黑色素瘤小鼠模型中，GT201治疗后肿瘤组织中TGFβ1水平下降63.2%，免疫抑制微环境得到显著改善。这种微环境重塑作用不仅增强了GT201自身的抗肿瘤效果，还为联合其他免疫治疗奠定了基础。
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GT201的临床试验采用多中心、单臂I/II期设计，旨在评估其治疗晚期实体瘤的安全性和有效性。该研究于2024年完成中国NMPA和美国FDA的IND双报，成为中国首个出海的基因编辑型TIL创新药，目前已在中美多个顶级肿瘤中心同步开展。研究纳入标准包括：经病理证实的晚期实体瘤患者，既往接受过至少1线标准治疗失败，ECOG体力状态评分0-1分，具备足够的器官功能。对于黑色素瘤患者，特别纳入了肢端型、黏膜型等中国高发亚型，且不限制BRAF、NRAS等基因突变状态。
治疗流程遵循标准TIL疗法范式，包括四个关键步骤：①肿瘤组织取样：通过手术或穿刺获取患者肿瘤组织；②TIL细胞分离与编辑：利用StemTexp®平台分离扩增TIL细胞，通过StaViral®平台进行基因编辑，表达膜结合IL-15复合物；③预处理化疗：回输前进行环磷酰胺联合氟达拉滨的清淋预处理，为TIL细胞增殖创造空间；④细胞回输与随访：单次回输 1×10¹⁰-3×10¹⁰个 GT201 细胞，回输后根据情况给予低剂量IL-2支持，定期进行影像学评估和安全性监测。
安全性数据：耐受性优异，毒性可控
安全性是细胞治疗产品临床应用的首要考量。截至2025年1月15日，GT201临床试验共入组9例晚期实体瘤患者，其中包括3例黑色素瘤患者，初步安全性数据显示其耐受性优异。在所有入组患者中，未观察到与治疗相关的3级以上不良事件，也未出现细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）等严重细胞治疗相关毒性。最常见的治疗相关不良事件为1-2级发热（发生率66.7%）、乏力（44.4%）和皮疹（33.3%），这些不良反应多在回输后1周内出现，经对症处理后均迅速缓解，无患者因不良反应终止治疗。值得注意的是，GT201显著降低了传统TIL疗法的IL-2相关毒性。传统TIL治疗中，高剂量IL-2导致的毛细血管渗漏综合征发生率高达30%-40%，而GT201治疗仅需使用低剂量IL-2，所有患者均未出现毛细血管渗漏综合征，血压、体重等指标无明显异常。这一优势得益于膜结合IL-15的自主激活作用，减少了对外部细胞因子的依赖。在黑色素瘤亚组中，3例患者均未出现严重不良反应。其中 1 例肢端型黑色素瘤患者在回输后第3天出现低热（38.2℃）和轻度乏力，给予物理降温后24小时内体温恢复正常，未影响后续治疗。另1例黏膜型黑色素瘤患者出现轻度皮疹，外用糖皮质激素软膏后1周内消退。这些数据证实，GT201在黑色素瘤患者中具有良好的安全性profile。
疗效数据：多维度突破现有治疗瓶颈
GT201的疗效数据在2025年ASCO年会上一经公布便引发业界广泛关注，其在黑色素瘤患者中的表现尤为突出，展现出超越现有治疗的潜力。在可评估的3例黑色素瘤患者中，客观缓解率（ORR）达到66.7%，疾病控制率（DCR）为100%。其中1例皮肤型黑色素瘤患者达到完全缓解（CR），2例患者达到部分缓解（PR）。这一ORR显著高于PD-1抑制剂单药治疗（约20%-30%）和双免疫联合治疗（约50%），且覆盖了肢端型、黏膜型等难治性亚型。
完全缓解的患者为56岁男性皮肤型黑色素瘤患者，既往接受过PD-1抑制剂联合BRAF抑制剂治疗失败，伴有肺转移和淋巴结转移。接受GT201治疗后3周，肺部病灶缩小35%，达到PR；治疗后9周，影像学评估显示所有病灶完全消失，肿瘤标志物S100和乳酸脱氢酶（LDH）恢复正常；截至2025年8月，患者已维持完全缓解6个月，仍在持续随访中。
2例部分缓解的患者分别为肢端型和黏膜型黑色素瘤。48岁女性肢端型黑色素瘤患者，既往接受过2线化疗和1线PD-1抑制剂治疗，伴有骨转移。GT201治疗后6周，骨转移灶明显缩小，疼痛症状显著缓解，最佳缓解时肿瘤负荷减少72%；62岁男性黏膜型黑色素瘤患者，既往治疗失败后接受GT201治疗，肿瘤负荷减少65%，疾病稳定超过8个月。
GT201的疗效持久性同样令人振奋。在所有响应患者中，中位缓解持续时间（DOR）尚未达到，最长缓解已超过8个月。外周血T细胞检测显示，GT201细胞在回输后可稳定存续，治疗后6个月仍可检测到基因编辑的TIL细胞，占外周血T细胞的比例达3.2%，证实了其长期存续能力和持续抗肿瘤活性。
亚组分析：覆盖难治性患者群体
GT201在不同亚型、不同治疗线数的黑色素瘤患者中均表现出良好的疗效，尤其在传统治疗难治的群体中展现出独特优势。在病理亚型方面，黏膜型黑色素瘤患者通常对免疫治疗应答不佳，PD-1抑制剂单药ORR仅为10%-15%。而GT201治疗的1例黏膜型黑色素瘤患者达到PR，肿瘤负荷减少65%，这提示GT201可能克服黏膜型黑色素瘤的免疫冷环境，为这一难治群体提供新选择。在治疗线数方面，2例既往接受过2线及以上治疗的患者均达到PR，其中1例接受过PD-1抑制剂联合靶向治疗失败的患者仍能从 GT201治疗中获益。这一结果意义重大，因为多线治疗失败的黑色素瘤患者往往预后极差，几乎无有效治疗手段，GT201的出现为这些患者带来了"最后希望"。
此外，GT201在伴有远处转移的患者中也表现出疗效。1例伴有骨转移的肢端型黑色素瘤患者，接受GT201治疗后骨转移灶明显缩小，疼痛评分从治疗前的7分（10分制）降至2分，生活质量显著改善。骨转移是黑色素瘤常见的转移部位，治疗难度大，GT201的这一表现进一步拓展了其适用人群。
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疗效优势：突破耐药与应答率瓶颈
与现有黑色素瘤治疗手段相比，GT201在疗效上实现了多维度突破，尤其在克服耐药和提高应答率方面表现突出。
在克服免疫治疗耐药方面，GT201展现出独特优势。传统PD-1抑制剂耐药的主要机制包括肿瘤微环境免疫抑制增强、T细胞功能耗竭等。GT201通过膜结合IL-15的持续激活，可逆转T细胞耗竭状态，上调T细胞表面CD28、CD127等共刺激分子的表达，同时下调PD-1、TIM-3等耗竭标志物。临床前研究显示，GT201对PD-1抑制剂耐药的黑色素瘤模型仍能实现60%的肿瘤抑制率，而传统TIL仅为25%。
在应答率方面，GT201黑色素瘤亚组66.7%的ORR显著优于现有疗法。IOVANCE公司的lifileucel在真实世界研究中ORR为48.8%，且3线以上患者ORR降至33.3%，而GT201在多线治疗患者中仍保持高应答率。这种优势得益于StemTexp®平台保留的干性TIL细胞，其具有更强的增殖能力和抗肿瘤活性。
GT201的疗效持久性同样值得期待。传统PD-1抑制剂的缓解持续时间通常为1-2年，而GT201的体内长期存续能力使其有望实现更长期的疾病控制。临床前研究中，接受GT201治疗的黑色素瘤小鼠模型中位生存期超过400天，而传统TIL治疗组仅为180天，显示出显著的生存获益。
安全性优势：降低毒性，提升耐受性
安全性是GT201相较于传统疗法的另一核心优势，其通过独特的设计大幅降低了治疗相关毒性，提升了患者耐受性。与传统TIL疗法相比，GT201最大的安全性优势在于减少了IL-2相关毒性。传统TIL治疗需联合高剂量IL-2，导致毛细血管渗漏综合征、严重感染等不良反应频发，约有50%的患者因无法耐受毒性而终止治疗。GT201通过自身表达的膜结合IL-15，可在低剂量IL-2条件下维持活性，临床试验中未观察到毛细血管渗漏综合征等严重IL-2相关毒性，患者耐受性显著提升。
与双免疫联合治疗相比，GT201的免疫相关不良反应发生率更低。双免疫联合治疗（如PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂）的3级以上免疫相关不良反应发生率高达30%-50%，而GT201目前未观察到3级以上免疫相关不良反应，1-2级不良反应也多为自限性。这种安全性优势得益于TIL细胞的肿瘤特异性，使其能够精准攻击肿瘤细胞，减少对正常组织的损伤。
对于老年患者和身体状态较差的患者，GT201的安全性优势更为重要。黑色素瘤患者中约有30%为65岁以上老年患者，这类患者往往伴有多种基础疾病，对治疗毒性的耐受性较差。GT201温和的安全性profile使其有望惠及这一群体，为老年患者提供新的治疗选择。
技术优势：基因编辑与平台技术的协同赋能
GT201 的优势源于沙砾生物四大核心平台的协同赋能，形成了难以复制的技术壁垒。膜结合IL-15复合物的设计是GT201的核心技术创新。与其他过表达分泌型或膜结合型IL-15的细胞产品不同，GT201选择了IL-15/IL-15Ra复合物的膜结合表达模式，这种设计在保持安全性的同时最大化了IL-15的激活效应。沙砾生物已为这一设计申请了全球专利，专利保护期至2040年，构筑了坚实的知识产权壁垒。StemTexp®干性TIL扩增技术平台为GT201提供了高质量的细胞来源。该平台通过优化培养条件，使扩增后的TIL细胞中记忆性干细胞样T细胞比例达到30%-40%，而传统技术仅为10%左右。这类细胞具有自我更新和多向分化能力，可在体内持续产生效应性T细胞，为长期疗效提供保障。StaViral®病毒稳转株工艺确保了基因编辑的稳定性和一致性。该平台通过筛选高滴度、高稳定性的病毒稳转株，实现了目的基因在TIL细胞中的高效整合，转导效率可达90%以上，且不同批次间的表达水平变异系数小于10%。这种稳定性对于细胞治疗产品的质量控制至关重要，也是GT201能够实现中美同步临床试验的重要基础。
适配中国患者：针对本土病理特征的优化
GT201特别适配中国黑色素瘤患者的病理特征，解决了现有疗法在中国患者中疗效不佳的问题。中国黑色素瘤患者以肢端型和黏膜型为主，这类患者对传统免疫治疗应答率低。GT201通过重塑肿瘤微环境和增强T细胞浸润，可有效改善肢端和黏膜型黑色素瘤的免疫冷环境。临床前研究显示，GT201对肢端型黑色素瘤模型的ORR达70%，对黏膜型模型ORR达65%，均显著高于PD-1抑制剂（分别为20%和15%）。中国患者BRAF突变率较低，仅为25%左右，远低于欧美人群的50%，可从靶向治疗获益的患者有限。GT201不依赖于特定基因突变状态，无论患者是否携带BRAF、NRAS等突变，均可能从中获益。临床试验中，3例黑色素瘤患者中1例为BRAF野生型，2例为NRAS突变型，均达到客观缓解，显示出广泛的适用性。
此外，沙砾生物在临床试验设计中充分考虑了中国患者的治疗需求，纳入了大量既往接受过标准治疗失败的患者，这些患者在临床上往往缺乏有效治疗手段。GT201在这类患者中的高应答率，为中国黑色素瘤患者提供了切实可行的治疗方案。
GT201的临床试验正处于快速推进阶段，未来将进一步拓展适应症范围和联合治疗方案，最大化其临床价值。在适应症拓展方面，沙砾生物计划在现有基础上，扩大黑色素瘤的纳入人群，包括更多晚期、难治性患者，同时开展针对其他实体瘤的临床试验。目前，GT201在头颈部鳞癌、非小细胞肺癌等实体瘤中已展现出良好疗效，1例头颈部鳞癌患者实现9周肿瘤完全消退，非小细胞肺癌亚组疾病控制率达100%。这些数据为GT201拓展至更多实体瘤适应症奠定了基础。
在联合治疗方面，GT201与PD-1抑制剂的联合方案值得期待。临床前研究显示，GT201可通过重塑肿瘤微环境，增强PD-1抑制剂的疗效，两者联合对黑色素瘤模型的ORR可达85%，较单药治疗显著提升。沙砾生物计划于2026年启动GT201联合PD-1抑制剂的临床试验，探索联合治疗的最佳方案。此外，GT201与其他治疗手段的联合也在探索中。初步研究显示，GT201联合放疗可通过"远隔效应"实现全身抗肿瘤作用，联合化疗可进一步增强肿瘤细胞杀伤。这些联合方案有望进一步提高疗效，拓展GT201的临床应用场景。
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