试验题目： 一项评价 SYN818（一种 DNA 聚合酶θ[POLQ]抑制剂）与奥拉帕利联合给药在携带乳腺癌易感基因（BRCA）突变和/或同源重组修复（HRR）通路缺陷的局部晚期或转移性实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤活性的Ib 期研究。 

试验用药品：SYN818 是一种新型口服小分子药物，目前由杭州圣域生物医药科技有限公司开发，用于治疗晚期实体瘤。无论是单独给药还是与奥拉帕利联合给药，其在抑制 POLQ 酶活性方面均表现出高效力。基于非临床证据，SYN818 具有治疗多种实体瘤的潜在临床价值。已开发了两种不同规格的 SYN818 片剂：25mg 和 100 mg。 

Ib 期联合用药：奥拉帕利（厂家：阿斯利康）是一种聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂，包括 PARP1、PARP2 和 PARP3。PARP 酶参与正常的细胞功能，如 DNA转录和 DNA 修复。奥拉帕利片剂规格包括 100 mg 和 150 mg。 

如成功入组受试者将接受以下试验方案：本研究将分成两个研究阶段：Ia 期剂量递增阶段和 Ib 期剂量扩展阶段。给药周期为 21 天，C1D1-D21 给药，SYN818每日 1 次、空腹口服。奥拉帕利每日 2 次、空腹口服。

关键入选标准: 

符合以下所有标准的患者才可入组本研究： 

1) 签署书面知情同意书（ICF）； 

2) 年龄≥18 周岁，性别不限；

3) 预计生存期≥12 周； 

4) 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为 0 或 1； 

5) 组织学或细胞学确诊的携带 BRCA 突变和/或 HRR 通路缺陷的局部晚期或转移性实体瘤患者（包括但不限于卵巢癌、HER2 阴性乳腺癌、转移性去势抵抗性前列腺癌等），经标准治疗失败或不耐受、或无标准治疗、或拒绝标准治疗方案。根据 RECIST v1.1，至少有一个可评估病灶（包括可测量和/或不可测量）； 

6) 在 Ib 期，愿意提供肿瘤组织样本（新鲜冷冻[SF]或既往保留的石蜡包埋[FFPE]肿瘤组织样本）或外周血胚系 DNA 或 ctDNA 样本，用于检测 BRCA 突变或其他 HRR 通路缺陷（通过下一代测序[NGS]检测方法）。注：既往具备 BRCA突变和/或其他 HRR 通路缺陷的阳性报告，经申办方和研究者评估合理后， 可作为筛选依据。 

7) 具有正常的器官功能储备（要求采血前 2 周内没有给予造血生长因子治疗或输血、输凝血因子/血小板、输白蛋白治疗）。 

8) 具有生育功能的患者要求避孕。 

关键排除标准： 

符合以下任何一条标准的患者不得参与本研究： 

1) 既往使用过或正在使用 POLQ 抑制剂； 

2) 具有临床症状的中枢神经系统（CNS）转移或脑膜转移； 

3) 吞咽困难或难治性恶心和呕吐、吸收不良、体外胆汁分流或者患有影响药物吸收的胃肠道疾病（比如克罗恩病、溃疡性结肠炎或短肠综合征）或其他吸收不良情况； 

4) 未控制的胸腔积液、心包积液，或腹水需要反复引流（一月一次或更频繁）； 留置胸膜导管的患者可入组。

西安交通大学第一附属医院

复旦大学附属肿瘤医院

河南省肿瘤医院