研究药物：靶向 CLDN18.2 的自体 CAR-T 细胞注射液（以下简称 CLDN18.2 CAR-T 细胞 或 CAR-T 细胞，代号 IMC002），规格为 30 mL/袋。 

受试人群：CLDN18.2 表达阳性的不可手术局部晚期或转移性胃或胃食管结合部腺癌成人受试者。 

病例数：约 150 例

入选标准 

1. 随机时年龄至少 18 岁，男女均可。 

2. 经组织学或细胞学证实的不可手术的局部晚期或转移性胃/胃食管结合部腺癌患者， 既往接受过至少二线治疗失败： 

a. 二线治疗影像学进展或临床症状恶化（如果一线治疗同时使用了包含紫杉类[或蒽环类]、铂类和氟尿嘧啶类三种药物，经研究者评估疾病进展，也可作为合格的受试者入组；新辅助/辅助治疗结束 6 个月内若发生疾病进展也视为一线治疗失败）。 

b. 或二线治疗不耐受经研究者充分评估后也可入组研究，既往治疗不耐受定义如下： 

 任何 ≥ 3 级（根据 NCI CTCAE v5.0 标准）的血液学毒性，经过最佳支持治疗 14 天后仍未恢复至 1 级或治疗前水平； 

 任何 ≥ 3 级（根据 NCI CTCAE v5.0 标准）的非血液学毒性（除外脱发、无 症状的实验室异常），经最佳支持治疗 14 天后仍未恢复至正常。 

3. 预期可获得的受试者的肿瘤组织样本（原发性或转移性、存档或新采集），经中心实验室检测，肿瘤组织标本 CLDN18.2 组织学染色阳性（定义为肿瘤细胞阳性率≥40%且染色强度≥2+）；如果受试者既往接受过其他 CLDN18.2 靶向治疗，需提供该治疗后采集的肿瘤组织样本，以重新检测和评估 CLDN18.2 表达水平。 

4. 受试者的预计生存周期≥12 周。 

5. 按照 RECIST1.1 标准，至少有一个可稳定测量的靶病灶或可评价病灶，最大病灶的最长径（如为淋巴结病灶，则为最大短径）应≤5cm。 

6. ECOG 体力状态评分 0～1。 

7. 受试者有足够的器官和骨髓功能。实验室筛查必须满足以下标准，所有的实验室检测结果应当在下述稳定范围内，且没有持续性支持治疗。如果参考以下标准有任何实验室检测结果异常，可以在 1 周内再检测一次。如果检测结果仍不符合下述标准，则患者筛查失败。 

a) 血液检查【检查前 7 天内未进行强化输血（1 周内≥2 次）、血小板输注或细胞生长因子（重组促红细胞生成素除外）】：中性粒细胞计数≥1.5×109 /L；血小板计数（PLT）≥ 75×109 /L；血红蛋白含量（Hb）≥ 8.0g/dL；淋巴细胞（LYM）≥ 0.5×109 /L； 

b) 肝功能：丙氨酸氨基转移酶（ALT） ≤ 2.5×ULN，天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤ 2.5×ULN，血清总胆红素（TB）≤ 2×ULN；对于存在肝转移患者，AST 和 ALT＜5×ULN；

c) 肾功能：血清肌酐≤1.5×ULN，如血清肌酐＞1.5×ULN，需肌酐清除率＞50mL/min（根据 Cockcroft-Gault 公式）；尿蛋白定性≤1+；如果尿蛋白定性≥2+，则需要进行 24h 尿蛋白定量检查（若 24h 尿蛋白定量检查<1g，则可以接受）； 

d) 淀粉酶和脂肪酶≤1.5 × ULN；碱性磷酸酶（ALP）≤ 2.5 ×ULN，对于存在骨转移患者，ALP＜5×ULN。 

8. 既往抗肿瘤治疗所致的所有毒性反应缓解至 0～1 级（根据 NCI CTCAE 5.0 版）或至入选/排除标准可接受的水平。脱发、白癜风等研究者认为对受试者不产生安全风险的其他毒性除外。 

9. 生育状态：育龄期女性患者或性伴侣为育龄期女性的男性患者，愿意从签署知情同意书开始至细胞输注后 12 个月内采取经医学认可的高效避孕措施，如宫内节育器或避孕套（育龄期女性包括绝经前女性和绝经后 24 个月内的女性）。 

10. 受试者必须签署书面知情同意书并注明日期。 

11. 受试者必须自愿并且能够依从预定治疗方案、实验室检查、随访及其他研究要求。 

排除标准 

受试者若符合下列任何一条情况，则不能入选本研究； 

1. 妊娠期和哺乳期女性。 

2. 人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体阳性；乙型肝炎病毒感染（HBsAg 阳性和/或 HBc 抗体阳性，且 HBV-DNA 为阳性）；急性或慢性活动性丙型肝炎（HCV 抗体阳性，且HCV-RNA 为阳性）；梅毒抗体阳性；EB 病毒感染（IgM 阳性）；巨细胞病毒（CMV）感染（IgM 阳性）；人类嗜 T 淋巴细胞病毒（HTLV）阳性；新型冠状病毒阳性并且在 7 天内未恢复为阴性。以上病原体检测结果以中心实验室检测结果为准。 

3. 已知 HER2 表达阳性（定义为 IHC 3+，或 IHC 2+且 FISH+）。 

4. 处于活动期或临床控制不佳的严重感染。 

5. 入组前存在无法控制的胸腔积液、心包积液、腹腔积液。 

6. 广泛或弥漫性肺转移或广泛或弥漫性肝转移或广泛性或弥漫性骨转移。 

7. 未吸氧状态下血氧饱和度≤95%。 

8. 患有其他可能限制其参与本研究的肺部严重疾病，例如肺栓塞、慢性阻塞性肺病、有症状或病情控制不佳的间质性肺病或有临床意义的肺功能检查异常。 

9. CT/MRI 或结合胃镜检查，有原发病灶深大溃疡，或吻合口复发且肿瘤浸润全层、或肿瘤病灶浸润大血管等经研究者判断具有出血或穿孔高风险的患者。

10. 已知既往或目前存在需要治疗的肝性脑病；现患或有中枢神经系统疾病史的患者，如癫痫发作、脑血管缺血/出血、痴呆、小脑疾病或任何伴累及中枢神经系统的自身免疫性疾病；具有中枢神经系统转移或脑膜转移，经研究者判断不适合入组。 

11. 目前存在需要治疗的不稳定心脏病或经治疗无法控制的心脏病，或经过研究者判断控制不佳的高血压（定义为经规范化降压药治疗后收缩压≥160 mmHg 和/或舒张压＞100 mmHg）；经过标准治疗仍控制不佳的糖尿病（空腹血糖≥10.2 mmol/L）。 

12. 细胞回输前 6 个月内，存在以下任何心脏临床症状或疾病： 

a) 左室射血分数（LVEF）< 50%； 

b) 1 年内发生过心肌梗死；或不稳定型心绞痛；或经皮冠状动脉介入治疗（PCI）或冠状动脉旁路移植术（CABG）病史；使用心脏起搏器； 

c) 静息状态心电图检查 QTcF＞450 ms (男性)或者 QTcF＞470 ms（女性）； 

d) 静息状态心电图检查发现有重要临床意义的异常（如心率、传导、形态特征等异常）或完全性左束支传导阻滞或三度房室传导阻滞或者 PR 间期＞250 ms。 

13. 具有重大出凝血障碍或其他明显出血风险证据，包括： 

a) 有临床意义的重大凝血功能异常； 

b) 既往有颅内出血或脊髓内出血病史； 

c) 肿瘤病灶侵犯大血管且具有明显出血风险者； 

d) 目前有不稳定或活动性溃疡或活动性胃肠道出血的患者； 

e) 细胞回输前 6 个月内，发生过栓塞事件； 

f) 细胞回输前 1 个月内，出现过临床显著的咯血或肿瘤病灶明显出血； 

g) 入组前 1 个月内发生过大外伤或进行过大手术； 

h) 存在任何出血性疾病，如血友病、血管性血友病等； 

i) 细胞回输前 2 周内，使用过出于治疗目的的抗凝治疗（低分子量肝素除外）； 

j) 患者正在接受常规抗凝治疗（如华法林或肝素）。患者需要长期抗血小板治疗（阿司匹林≥100 mg/天；氯吡格雷≥75 mg/天）；双嘧达莫、噻氯匹定或西洛他唑等。 

14. 单采前 2 周内接受过相当于＞15 mg/天泼尼松的全身性类固醇药物累计超过 3 天，吸入性类固醇除外。 

15. 在治疗期间内需要使用皮质类固醇或其他免疫抑制药物进行全身治疗的受试者。存在任何活动性自身免疫病，或有自身免疫病病史且预期复发（包括但不局限于：全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、牛皮癣、多发性硬化、炎症性肠病、需要支气管扩张剂进行医学干预的哮喘受试者）。以下情况除外：1 型糖尿病；无需全身治疗的皮肤病（如白癜风、银屑病）；脱发；只需接受激素替代治疗的甲状腺功能减退症；童年期已完全缓解的哮喘，成年后无需任何干预；或其他预计在无外部触发因素的状态下 

病情不会复发者。 

16. 先前或同时发生其他恶性肿瘤的患者，但以下情况例外： 

a) 经过充分治疗的皮肤基底细胞或鳞状细胞癌（在入组研究之前需要足够的伤口愈合）； 

b) 宫颈癌或乳腺癌的原位癌，经过治愈性治疗，在研究前至少 3 年没有复发迹象； 

c) 原发性恶性肿瘤已经完全切除并完全缓解≥5 年。 

17. 既往接受过其他基因治疗的受试者，包括但不限于 CAR-T 治疗、TCR-T 治疗。 

18. 在细胞回输前接受过以下治疗或药物：接受过化疗、靶向治疗、生物治疗、内分泌治疗、免疫治疗等抗肿瘤治疗（回输前符合方案要求使用的治疗如清淋预处理、桥接治疗除外），距本研究首次输注治疗少于 28 天或少于 5 个半衰期（以较短者为准）； 细胞回输前 2 周内接受过有抗肿瘤适应症的中药治疗。 

19. 既往有其他严重过敏史如过敏性休克等。 

20. 有严重精神障碍性疾病的受试者。 

21. 受试者出现了新的心律失常，包括但不限于无法用药物控制的心律失常；需要加压剂的低血压；需要静脉注射抗生素的细菌、真菌或者病毒感染，经研究者判断不适合参加本试验。使用抗生素预防感染的受试者，由研究者判断可以继续参加试验。 

22. 在计划的 IMC002 输注前 1 月内曾参加其他的干预性临床研究且使用过研究药物。 

23. 研究者评估受试者不能或不愿意遵守研究方案的要求。 

24. 在计划的单采时间前 4 周内接种过减毒活疫苗或计划在研究期间接种减毒活疫苗的受试者。 

25. 有胃肠梗阻或梗阻性黄疸的受试者，经研究者判定不适于参与本试验的受试者。 

26. 患有任何其他并发的严重和/或未控制的医疗状况，经研究者判定不适于参与本试验的受试者。

• 中国人民解放军总医院第一医学中心（北京）
• 福建省肿瘤医院（福州）
• 厦门大学附属第一医院（厦门）
• 浙江大学医学院附属第一医院（杭州）
• 山东省肿瘤医院（济南）
• 四川大学华西医院（成都）
• 南昌大学第二附属医院（南昌）
• 海军军医大学附属第一医院（上海长海医院）