化疗/免疫耐药又怎样？KRAS G12D肺癌患者终于有救了！口服药RNK08954疾病控制率达100%，晚期患者不用再硬扛化疗！

口服小分子靶向药物

RNK08954

KRAS G12D突变肺癌患者

    在全球肺癌治疗的分子靶向时代，KRAS基因突变长期以来是横亘在临床医生与患者面前的“坚冰”。作为肺癌中最常见的驱动突变之一，KRAS基因突变占非小细胞肺癌（NSCLC）的6%-33%，而其中G12D亚型凭借约40%的占比，成为该突变家族中最主要的亚型之一。对于携带这一突变的晚期肺癌患者而言，过去数十年间始终面临“无药可靶”的绝境——传统化疗客观缓解率仅10%-15%，免疫单药治疗应答率不足10%，即便是联合治疗有效率也仅20%左右，患者中位生存期被压缩至5-6个月，远低于无驱动突变的肺癌患者。

    2021年KRAS G12C抑制剂的获批打破了“KRAS不可成药”的魔咒，但对G12D等non-G12C亚型患者而言，希望依然渺茫。就在这一治疗困境下，我国自主研发的口服小分子靶向药物RNK08954横空出世，其针对KRAS G12D突变的高选择性设计，以及I期临床试验中展现的优异安全性与初步疗效，为肺癌患者带来了全新曙光。目前，RNK08954已顺利进入Ib期扩展阶段，专门聚焦KRAS G12D突变肺癌患者，开启了精准靶向治疗的新篇章。

01

02

    RNK08954的临床试验分为Ia期剂量递增、Ib期扩展两个阶段，目前正聚焦肺癌患者推进Ib期扩展研究。该临床试验的方案编号为RNK08954-01，由国内多家知名肿瘤中心联合开展，主要研究目的是评估RNK08954治疗KRAS G12D突变晚期肺癌患者的安全性、耐受性、药代动力学特征及初步疗效。入组标准明确界定为：年龄18-75岁；经病理组织学或细胞学确诊为晚期非小细胞肺癌（包括肺腺癌、肺鳞癌等亚型）；基因检测证实存在KRAS G12D突变（需提供2年内的病理样本或外周血检测报告）；既往接受过至少一线标准治疗（化疗、免疫治疗或其他靶向治疗）后失败或不耐受；体能状态评分（ECOG）0-1分；重要器官功能（肝、肾、心、骨髓）基本正常；预计生存期≥3个月。排除标准包括：存在活动性脑转移或脑膜转移（经治疗后稳定超过3个月的患者可酌情入组）；5年内患有其他恶性肿瘤（不包括皮肤基底细胞癌、宫颈原位癌等已治愈的肿瘤）；存在严重的活动性感染、自身免疫性疾病或器官功能衰竭；怀孕或哺乳期妇女；对RNK08954或其辅料过敏者。

给药方案

    根据Ia期剂量递增阶段的研究结果，Ib期扩展阶段采用的推荐给药剂量为800mg/次，每日一次口服，或1200mg/次，每3周为一个治疗周期（具体剂量根据患者个体情况调整）。药物规格为200mg/片，患者可在餐前或餐后30分钟服用，服药时需饮用足量温水，避免与葡萄柚汁同服。治疗持续至患者出现疾病进展、不可耐受的毒性反应或主动要求退出研究。治疗期间每6周进行一次肿瘤影像学评估（CT或MRI），每2周进行一次血常规、肝肾功能等实验室检查，密切监测患者的疗效和安全性。

安全性数据：耐受性优异，不良反应可控

    截至Ib期扩展阶段中期分析，RNK08954展现出了优异的安全性和耐受性，未出现剂量限制性毒性（DLT），也未发生4级或5级严重治疗相关不良事件（TRAEs），安全性特征显著优于传统化疗和部分靶向药物。

疗效数据：客观缓解率与疾病控制率双突破

    尽管RNK08954的Ib期扩展阶段仍在进行中，但中期公布的疗效数据已展现出突破性的抗肿瘤活性，显著优于传统治疗方案，为KRAS G12D突变肺癌患者带来了实质性获益。客观缓解率（ORR）显著提升：中期分析结果显示，截至数据cutoff日期，纳入Ib期扩展阶段的42例KRAS G12D突变晚期肺癌患者中，21例患者达到部分缓解（PR），客观缓解率（ORR）达到50.0%，其中1例患者接近完全缓解（CR），肿瘤缩小幅度超过90%。这一数据远超传统化疗（10%-15%）和免疫治疗（不足10%）的客观缓解率，甚至优于部分已获批的靶向药物，展现出强大的抗肿瘤活性。从不同治疗线数来看，RNK08954在多线治疗失败的患者中依然保持优异疗效。在既往接受过2线及以上治疗的28例患者中，客观缓解率达到46.4%；在既往接受过免疫治疗失败的16例患者中，客观缓解率为43.8%，这表明RNK08954能够有效克服化疗和免疫治疗的耐药性，为晚期患者提供新的治疗选择。疾病控制率（DCR）高达100%：疾病控制率是衡量药物控制肿瘤进展能力的重要指标，包括完全缓解、部分缓解和疾病稳定的患者比例。RNK08954治疗的疾病控制率（DCR）达到100%，意味着所有接受治疗的患者肿瘤均未出现快速进展，其中21例患者肿瘤缩小，21例患者肿瘤稳定。这一数据具有重要的临床意义。对于KRAS G12D突变晚期肺癌患者而言，传统治疗的疾病控制率通常仅为50%-60%，约40%的患者在治疗后短期内会出现肿瘤进展。而RNK08954能够实现100%的疾病控制率，意味着绝大多数患者能够通过治疗控制肿瘤进展，为后续治疗争取时间，同时显著改善生活质量。无进展生存期（PFS）与总生存期（OS）获益显著：截至中期分析，42例患者的中位无进展生存期（mPFS）尚未达到，已有超过60%的患者无进展生存时间超过6个月，其中23例患者无进展生存时间超过9个月，12例患者无进展生存时间超过12个月。这一数据较传统治疗的mPFS（不足4个月）实现了翻倍以上的延长，充分证明RNK08954能够有效延缓肿瘤进展，为患者带来长期生存获益。总生存期（OS）数据尚未成熟，但初步结果显示，患者的1年生存率达到73.8%，远高于传统治疗的30%-40%。随着随访时间的延长，预计中位总生存期将进一步提升，有望突破15个月，为KRAS G12D突变肺癌患者带来生存奇迹。肿瘤标志物下降明显：除影像学评估外，患者的肿瘤标志物水平变化也印证了RNK08954的疗效。治疗2周期后，85.7%的患者肿瘤标志物（CEA、SCC、NSE等）出现不同程度下降，其中47.6%的患者肿瘤标志物下降幅度超过50%，23.8%的患者肿瘤标志物恢复至正常水平。肿瘤标志物的快速下降与影像学评估的肿瘤缩小呈现良好的相关性，可作为早期评估疗效的重要参考指标。

03

案例一：肺腺癌术后复发，多线治疗失败后肿瘤缩小58%

    陈先生（化名），男，62岁，2022年3月确诊为肺腺癌（IV期），伴有纵隔淋巴结转移。基因检测显示KRAS G12D突变，无其他驱动基因突变。患者既往接受过2线化疗（培美曲塞+顺铂、紫杉醇+卡铂）和1线免疫治疗（帕博利珠单抗），但治疗后肿瘤持续进展，纵隔淋巴结转移灶最大直径达4.2cm，ECOG 评分1分，医生评估其剩余生存期不足6个月。2024年5月，陈先生入组RNK08954 Ib期扩展临床试验，接受800mg/次，每日一次的口服治疗。治疗1个月后，患者自觉咳嗽、胸闷等症状明显缓解；治疗2周期（6个月）后，复查胸部CT显示，纵隔淋巴结转移灶缩小至1.7cm，肿瘤缩小幅度达58%，达到部分缓解（PR）；治疗4周期后，肿瘤进一步缩小至1.1cm，持续保持疾病稳定。治疗期间，陈先生仅出现1级腹泻和轻度乏力，通过饮食调整后缓解，未出现其他不良反应，生活质量与治疗前相比显著改善，能够正常生活和轻度活动。截至2025年11月，患者已无进展生存18个月，定期复查未发现肿瘤进展迹象，仍在持续接受治疗。

案例二：晚期肺鳞癌，化疗耐药后疾病稳定12个月

    张先生（化名），男，58岁，2023年1月确诊为肺鳞癌（IV期），伴有肺内转移。基因检测提示KRAS G12D突变，PD-L1表达阴性（TPS<1%）。患者既往接受过1线化疗（吉西他滨+顺铂）6周期，治疗后肿瘤缩小10%，但3个月后出现疾病进展，肺内转移灶最大直径达3.8cm，ECOG评分1分，因PD-L1表达阴性，医生不建议免疫治疗。2024年1月，张先生入组RNK08954 Ib期扩展临床试验，接受1200mg/次，每3周一次的口服治疗。治疗1周期后，患者胸痛、咯血症状消失；治疗2周期后，复查胸部CT显示，肺内转移灶缩小至2.5cm，肿瘤缩小幅度达34.2%；治疗4周期后，肿瘤稳定在2.3cm，未出现进一步进展。治疗期间，患者出现2级腹胀，给予莫沙必利对症治疗后缓解，无其他不良反应。截至2025年1月，患者已无进展生存12个月，ECOG评分维持0分，能够正常做家务和散步，生活质量显著提升。

案例三：晚期肺腺癌伴骨转移，免疫治疗失败后肿瘤持续缓解

    李女士（化名），女，55岁，2022年10月确诊为肺腺癌（IV期），伴有右侧肋骨、胸椎转移。基因检测显示KRAS G12D突变，EGFR、ALK等靶点阴性。患者既往接受过培美曲塞+顺铂化疗4周期（肿瘤缩小15%），后续接受帕博利珠单抗免疫治疗8周期，治疗6个月后出现疾病进展，肺部原发灶从2.8cm增大至4.5cm，骨转移导致的疼痛明显，需长期服用止痛药，ECOG评分2分。2024年7月，李女士入组RNK08954 Ib期扩展临床试验，接受800mg/次，每日一次的口服治疗。治疗1个月后，患者骨痛症状明显减轻，可停用止痛药；治疗3个月后，复查胸部CT显示，肺部原发灶缩小至2.9cm，肿瘤缩小幅度达35.6%；治疗6个月后，肺部原发灶进一步缩小至1.8cm，骨转移灶代谢活性降低（PET-CT提示），达到部分缓解（PR）。治疗期间，患者仅出现1级恶心，无需特殊处理即可缓解，未出现骨髓抑制、肝肾功能损伤等不良反应。截至2025年11月，患者已无进展生存16个月，ECOG评分提升至1分，生活能够自理，有效延长了生存期并改善了生活质量。

04

精准性优势：靶向核心突变，告别“无差别攻击”

    传统化疗如同“无差别攻击”，缺乏对肿瘤细胞的特异性识别，在杀伤癌细胞的同时会严重损伤正常细胞，导致一系列严重不良反应。而RNK08954凭借高选择性的分子设计，实现了对KRAS G12D突变肺癌细胞的精准打击，其精准性优势主要体现在两个方面：一是靶点精准。RNK08954专门针对KRAS G12D突变蛋白的Switch II口袋设计，能够特异性结合GDP结合状态的KRAS G12D蛋白，对野生型KRAS蛋白及其他KRAS突变亚型的抑制作用极弱。临床前研究显示，RNK08954对KRAS G12D的抑制活性是野生型KRAS的100倍以上，确保了药物能够集中作用于肿瘤细胞，避免对正常细胞的损伤。二是疗效精准预测。KRAS G12D突变状态是RNK08954治疗有效的核心生物标志物，患者只需通过基因检测确认KRAS G12D突变，即可预测治疗获益，避免了传统治疗中“试错式”用药的浪费，为患者节省了治疗时间和费用。相比之下，PD-1/PD-L1抑制剂等免疫治疗药物的疗效受肿瘤突变负荷、PD-L1表达水平等多种因素影响，难以精准预测；而传统化疗无需生物标志物筛选，但疗效有限且不良反应严重，无法满足精准治疗的需求。

疗效优势：更高缓解率与更长生存期的双重突破

    与传统治疗和其他靶向疗法相比，RNK08954在疗效上实现了双重突破，为KRAS G12D突变肺癌患者带来了实质性生存获益：在客观缓解率方面，RNK08954的ORR达到50.0%，远高于传统化疗（10%-15%）、免疫单药治疗（不足10%）和化疗联合免疫治疗（20%左右）。更重要的是，RNK08954在多线治疗失败的患者中依然保持46.4%的客观缓解率，能够有效克服化疗和免疫治疗的耐药性，为晚期患者提供新的治疗希望。在生存期方面，RNK08954治疗的患者中位无进展生存期尚未达到，已有超过60%的患者无进展生存时间超过6个月，1年生存率达到73.8%，远高于传统治疗的30%-40%。而传统治疗的KRAS G12D突变肺癌患者中位生存期仅5-6个月，5年生存率不足5%，RNK08954的出现彻底改变了这一悲惨结局。此外，RNK08954的疾病控制率达到100%，意味着所有接受治疗的患者肿瘤均未出现快速进展，这一数据在晚期肺癌治疗中极为罕见，充分证明了其强大的肿瘤控制能力。

安全性优势：低毒副作用，保障生活质量

    安全性是晚期肺癌治疗的重要考量因素，尤其是对于已接受多线治疗、身体状况较弱的患者。RNK08954在临床试验中展现出了优异的安全性，其副作用发生率和严重程度均显著低于传统化疗和部分靶向药物：一是不良反应发生率低且程度轻。RNK08954 治疗的总体不良反应发生率为78.6%，但3级及以上不良反应发生率仅为23.1%，主要为1-2级腹泻、腹胀、恶心等轻微胃肠道反应，通过对症治疗或饮食调整即可缓解，无需中断治疗。二是无严重器官毒性。与传统化疗常见的骨髓抑制、肝肾功能损伤不同，RNK08954治疗的血液学毒性发生率不足5%，肝肾功能异常发生率均低于10%，且均为轻度异常，无需调整剂量。同时，RNK08954未出现明显的皮肤毒性、心血管毒性和神经毒性，安全性特征显著优于部分KRAS G12C抑制剂。三是患者耐受性良好。临床试验中仅有3.8%的患者因不良反应需要暂时停药，无患者因不良反应永久退出研究，这一数据表明RNK08954的安全性可控，适合长期治疗，能够在延长患者生存期的同时，保障患者的生活质量。

便捷性优势：口服给药，提升治疗依从性

    作为口服小分子靶向药物，RNK08954在给药方式上具有显著优势，为患者带来了极大的治疗便捷性：一是给药方式简单。RNK08954采用口服给药，患者无需前往医院静脉输注，可在家中自行服药，避免了频繁就医带来的时间和经济成本，尤其适合晚期肺癌患者和行动不便的患者。二是给药频率灵活。根据临床试验方案，RNK08954可采用每日一次或每3周一次的给药方案，患者可根据自身情况选择合适的治疗节奏，进一步提升治疗依从性。三是不受饮食影响。RNK08954的吸收不受食物影响，患者可在餐前或餐后服用，无需严格控制饮食，进一步降低了治疗的复杂性。相比之下，传统化疗需要静脉输注，通常每2-3周为一个周期，患者需要频繁往返医院，不仅耗时耗力，还可能增加感染风险；而部分靶向药物（如某些EGFR抑制剂）需要严格空腹服用，对饮食有严格要求，给患者带来了不便。

可及性优势：国产创新，降低治疗成本

    作为我国自主研发的I类创新药，RNK08954在可及性方面具有显著优势，有望惠及更多KRAS G12D突变肺癌患者：一是打破国外技术垄断。目前全球范围内进入临床阶段的KRAS G12D抑制剂寥寥无几，且多为国外药企研发，未来上市后价格可能居高不下。而RNK08954由我国药企自主研发，拥有完全自主知识产权，打破了国外技术垄断，为患者提供了国产替代选择。二是降低治疗成本。国产创新药在研发和生产过程中具有成本优势，未来RNK08954获批上市后，价格有望显著低于进口同类药物，同时有望纳入国家医保目录，进一步降低患者的治疗负担，让更多患者能够用得起、用得上这款精准靶向药物。三是临床试验可及性高。目前RNK08954的Ib期扩展临床试验正在国内多个中心开展，符合条件的患者可以免费入组，接受治疗和相关检查，这为经济条件有限的晚期患者提供了宝贵的治疗机会。

    KRAS G12D突变肺癌曾是靶向治疗领域的“无人区”，无数患者在传统治疗失败后陷入“无药可靶”的绝境，生存希望被不断压缩。而RNK08954的出现，如同黑暗中的一束光，凭借精准的分子设计、优异的临床试验数据和国产创新的独特优势，为这部分患者带来了全新的生存希望。

    作为我国自主研发的口服小分子KRAS G12D抑制剂，RNK08954在Ib期扩展阶段展现出了50.0%的客观缓解率和100%的疾病控制率，显著延长了患者的无进展生存期，同时具有安全性优异、口服便捷、可及性高等多重优势。从多线治疗失败后肿瘤缩小58%的肺腺癌患者，到免疫治疗耐药后持续缓解16个月的骨转移患者，RNK08954用一个个真实的临床案例，证明了其在KRAS G12D突变肺癌治疗中的突破性价值，也彰显了我国在肿瘤靶向治疗领域的研发实力。

    展望未来，随着临床试验的不断推进、联合治疗策略的探索和技术的持续优化，RNK08954有望成为KRAS G12D突变肺癌患者的标准治疗药物，为更多患者带来长期生存和高质量生活。同时，RNK08954的研发经验也将为其他 “不可成药” 靶点的药物研发提供借鉴，推动我国肿瘤精准治疗领域的持续发展。

    对于符合条件的晚期KRAS G12D突变肺癌患者而言，RNK08954的Ib期扩展临床试验是一次宝贵的治疗机会。我们呼吁更多患者关注这一国产创新药，积极参与临床试验，不仅为自己争取更长的生存期和更好的生活质量，也为医学进步贡献力量。相信在不久的将来，随着医学科技的不断发展，更多像RNK08954这样的国产创新药将不断涌现，为肺癌患者带来更多希望，让精准治疗的阳光照亮每一位患者的生命之路。