在全球癌症治疗领域，肝细胞癌（HCC）始终是难以攻克的顽固堡垒。作为全球第二大癌症死因，其8.2%的死亡占比背后，是无数患者的生存困境与医疗领域的攻坚难题。尽管手术、肝移植、化疗等传统治疗手段不断优化，但肝细胞癌早期诊断率低、术后复发率高、晚期治疗手段匮乏的现状仍未得到根本改变，五年生存率仅为18%的残酷数据，彰显着临床治疗的迫切需求。
近年来，肿瘤靶向治疗与免疫治疗的融合发展，为晚期癌症患者带来了新的希望。磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3（GPC3）作为在70%左右肝细胞癌中高特异性表达的肿瘤标志物，凭借其在正常成人组织中极低表达的特性，成为实体瘤精准治疗的理想靶点。天科雅生物医药科技有限公司深耕CAR-T细胞治疗领域，依托其在细胞制剂制备与质量控制领域的深厚积淀，打造了靶向GPC3的CAR-T疗法（TC-G203），为GPC3阳性复发/转移实体瘤患者开辟了全新的治疗路径。
肝细胞癌作为最常见的肝癌类型，其发病机制复杂，与乙肝病毒感染、肝硬化、酗酒等多种因素密切相关。在全球范围内，每年新增肝细胞癌患者数量庞大，且多数患者确诊时已处于中晚期，错失了手术根治的最佳时机。手术切除是肝细胞癌的首选治疗方案，但仅有5%-10%的肿瘤符合切除条件，且术后50%-70%的患者会出现肿瘤复发。肝移植作为另一种根治性治疗手段，受限于供肝资源的稀缺性，仅能惠及少数患者，且等待供肝期间肿瘤进展的风险进一步降低了治疗成功率。对于无法手术的晚期患者，传统化疗、靶向药物治疗等系统疗法疗效有限，且存在严重的毒副作用，患者的生存质量与生存期难以得到有效保障。
随着医学技术的进步，免疫检查点抑制剂等免疫治疗药物逐步应用于肝细胞癌治疗，但单一疗法的响应率仍不尽如人意，亟需更精准、更高效的治疗策略来突破瓶颈。GPC3 是糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定蛋白家族成员，基因定位于Xq26染色体，编码由580个氨基酸组成的核心蛋白，通过GPI锚定连接在细胞膜表面，C端附近修饰有两个肝素硫酸（HS）侧链。在生物学功能上，GPC3是细胞外基质的重要组成部分，通过调节Wnt、Hedgehog、成纤维细胞生长因子-2（FGF-2）等多种信号通路，参与细胞生长、分化与迁移过程，在胚胎发育阶段发挥关键作用。成年后，GPC3在正常组织中的表达水平极低或完全沉默，但在多种肿瘤组织中呈现异常高表达，其中肝细胞癌的阳性表达率最高，达到70%-80%。这种"胚胎期高表达、成年期沉默、肿瘤期再激活"的表达模式，使其具备了成为肿瘤特异性靶点的核心特质。更重要的是，GPC3的表达水平与肝细胞癌的恶性程度、侵袭转移能力及不良预后密切相关，不仅可作为早期诊断的生物标志物，更能为靶向治疗提供精准的作用靶点。
北京天科雅生物医药科技有限公司作为专注于肿瘤细胞免疫治疗的创新药企，始终以解决临床未满足需求为核心使命。公司深度参与制定《研究者发起的抗肿瘤体细胞临床研究细胞制剂制备和质量控制规范》团体标准，在细胞制剂的制备工艺、质量控制、临床前研究等方面建立了严格的技术体系，为创新疗法的研发提供了坚实保障。基于对GPC3靶点临床价值的深刻认知，天科雅瞄准实体瘤治疗的巨大缺口，启动了靶向GPC3的CAR-T疗法（TC-G203）研发项目。该项目旨在通过基因工程技术改造患者自身T细胞，赋予其精准识别并杀伤GPC3阳性肿瘤细胞的能力，为经多线治疗失败的复发/转移实体瘤患者提供全新的治疗选择，填补临床治疗空白。
作用机制：CAR-T技术与GPC3靶向的精准融合
CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）治疗是过继性细胞免疫治疗的核心技术之一，其本质是通过基因工程技术对患者自身T细胞进行"改造升级"，使其成为具备特异性抗肿瘤活性的 "生物导弹"。CAR分子通常由抗原识别域、铰链区、跨膜区和胞内信号域组成，其中抗原识别域可特异性结合肿瘤细胞表面的靶抗原，胞内信号域负责激活T细胞的杀伤功能。
CAR-T治疗的基本流程包括四个关键步骤：首先从患者外周血中采集T淋巴细胞；其次在体外实验室环境中，通过慢病毒等载体将编码GPC3特异性CAR的基因导入T细胞；随后对改造后的CAR-T细胞进行体外扩增，获得足够数量的活性细胞；最后将扩增后的CAR-T细胞回输至患者体内，发挥抗肿瘤作用。
与传统免疫治疗相比，CAR-T细胞无需依赖抗原提呈细胞，可直接识别肿瘤细胞表面的靶抗原，打破免疫耐受，实现更快速、更精准的肿瘤杀伤效果。
天科雅GPC3 CAR-T疗法（TC-G203）的作用机制建立在CAR分子与GPC3抗原的特异性结合基础上，形成了"识别-激活-杀伤-扩增"的完整抗肿瘤链条：
特异性识别：TC-G203的CAR分子抗原识别域经过精准设计，可与肿瘤细胞表面的GPC3抗原特异性结合。由于GPC3在正常成人组织中低表达，CAR-T细胞能够精准区分肿瘤细胞与正常细胞，避免了传统化疗"杀敌一千，自损八百"的非特异性损伤。
T细胞激活：当CAR分子与GPC3抗原结合后，信号通过铰链区和跨膜区传递至胞内信号域，激活T细胞的下游信号通路。这一过程会触发T细胞的活化与增殖，使原本处于静息状态的T细胞转化为具有强大杀伤能力的效应T细胞。
肿瘤细胞杀伤：激活后的TC-G203细胞通过两种方式发挥杀伤作用：一是直接释放穿孔素、颗粒酶等细胞毒性物质，破坏肿瘤细胞的细胞膜完整性，诱导肿瘤细胞凋亡；二是分泌干扰素-γ、白细胞介素-2等细胞因子，招募并激活体内自然杀伤细胞、巨噬细胞等固有免疫细胞，形成协同抗肿瘤免疫应答，扩大杀伤范围。
记忆细胞形成：在抗肿瘤过程中，部分CAR-T细胞会分化为记忆T细胞，长期存活于患者体内。当肿瘤复发时，这些记忆T细胞能够快速被激活，迅速增殖分化为效应T细胞，及时清除复发的肿瘤细胞，实现长期肿瘤控制。
实体瘤的免疫抑制微环境是CAR-T治疗面临的主要挑战之一，肿瘤微环境中存在的转化生长因子-β（TGF-β）等抑制性细胞因子，会削弱T细胞的活性与增殖能力，降低治疗效果。天科雅在TC-G203的设计中，充分考虑了实体瘤微环境的特殊性，借鉴了当前先进的"装甲型"CAR-T设计理念。
虽然具体技术细节尚未完全公开，但结合行业前沿进展推测，TC-G203可能搭载了TGFβ信号通路阻断"分子盾"，通过在CAR结构中整合显性负性TGFβ受体II（TGFβRII），使CAR-T细胞能够抵御肿瘤微环境中TGF-β的抑制作用，维持自身的活性、增殖能力与杀伤功能，显著提升在实体瘤微环境中的存活时间与抗肿瘤效率，为治疗实体瘤提供了关键技术支撑。
临床数据验证
天科雅针对TC-G203开展的"治疗 GPC3阳性复发/转移实体瘤的初步探索性临床研究"（临床试验登记号：ChiCTR2500112333）于2025年10月正式启动，试验周期从2025年10月至2028年12月，旨在全面评价TC-G203细胞静脉输注在复发/转移实体瘤患者中的安全性和耐受性，并探索最大耐受剂量（MTD）。该试验的研究人群为GPC3阳性的复发/转移实体瘤患者，包括肝细胞癌、卵巢癌、黑色素瘤等GPC3高表达的肿瘤类型。患者需经过至少一线标准治疗失败后入组，符合相应的纳入与排除标准。试验采用剂量递增设计，通过不同剂量组的探索，确定TC-G203的安全剂量范围，为后续临床试验提供依据。
同类GPC3 CAR-T临床试验数据参考
尽管TC-G203的临床试验尚在进行中，但全球范围内多款GPC3靶向CAR-T疗法的临床试验数据，已充分验证了该靶点CAR-T治疗的可行性与有效性，为TC-G203的临床价值提供了重要参考。
在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，一款靶向GPC3的装甲型CAR-T疗法C-CAR031公布了I期临床研究结果。该试验纳入24例经多线治疗的晚期肝细胞癌患者，结果显示疾病控制率（DCR）高达91.3%，客观缓解率（ORR）达到56.5%，其中最高剂量组的客观缓解率更是提升至75.0%，中位生存期达到11.14个月。这一数据表明，靶向GPC3的CAR-T疗法在晚期肝细胞癌患者中具有显著的抗肿瘤活性，为经多线治疗失败的患者带来了新的生存希望。
更令人振奋的是，国际知名期刊《Cancer Communications》报道了两例GPC3阳性肝细胞癌患者接受CAR-GPC3 T细胞治疗的长期生存案例，为该疗法的临床价值提供了强有力的佐证：
案例一：50 岁男性患者，有乙肝肝硬化病史，确诊为Ib期肝细胞癌，肝功能Child-PughA级。患者先后接受2次肝动脉化疗栓塞术（TACE）和微波消融术（MWA）治疗后，病情迅速进展出现下腔静脉癌栓。因拒绝全身治疗，患者入组CAR-GPC3 T细胞临床试验，接受微波消融术、伽玛刀放射治疗后，输注CAR-GPC3 T细胞。输注后6个月，患者肝脏超声、甲胎蛋白（AFP）等指标均恢复正常，影像学未见肿瘤迹象；截至随访终点，患者已无癌生存8年，逐步回归正常生活，期间仅需口服抗乙型肝炎病毒药物，未接受其他抗癌治疗。
案例二：54岁男性患者，有乙肝肝硬化病史，确诊为Ib期肝细胞癌，肝功能Child-PughA级。患者接受肿瘤手术切除后，术后6周出现手术切缘复发，随后接受1次 TACE、2次MWA治疗，但病情仍快速进展，出现肝脏多灶性病变、下腔静脉癌栓及腹膜后淋巴结转移。患者经伽玛刀放射治疗、MWA等挽救治疗后，入组临床试验并接受CAR-GPC3 T细胞输注。首次输注后2周，腹膜后转移淋巴结开始缩小；最后一次输注后第7天，靶病灶短轴进一步缩小7.4%，同时甲胎蛋白（AFP）水平从1301ng/mL降至565ng/mL，降幅高达56.6%。2016年患者接受伽玛刀放射治疗切除靶病灶后，AFP逐渐恢复正常，持续无癌状态。截至2023年3月最后一次随访，患者无病生存已超5年，总生存期超8年，身体状况良好。
这两例患者的长期生存数据，不仅验证了GPC3靶向CAR-T疗法的显著疗效，更证明了该疗法在实现长期肿瘤控制、延长患者生存期方面的巨大潜力，为TC-G203的临床试验提供了重要的参考依据。
TC-G203的临床试验展望
作为天科雅布局GPC3靶点的核心产品，TC-G203的临床试验具有明确的研究目标与科学的试验设计。基于天科雅在细胞制剂制备与质量控制方面的技术优势，以及同类产品的积极数据，预计TC-G203将在安全性与有效性方面表现出良好的临床潜力。
随着临床试验的推进，TC-G203有望为GPC3阳性复发/转移实体瘤患者提供新的治疗选择，尤其是对于肝细胞癌患者，有望填补晚期治疗的空白，为患者带来长期生存的希望。同时，该试验的结果也将为GPC3靶向CAR-T疗法的临床应用提供更多循证医学证据，推动实体瘤CAR-T治疗的发展。
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显著优势：天科雅GPC3 CAR-T的核心竞争力
精准靶向性，安全性更高
TC-G203的核心优势在于其高度的靶向特异性。GPC3在正常成人组织中低表达，而在70%-80%的肝细胞癌等实体瘤中高表达，这种特异性表达模式使TC-G203能够精准识别并结合肿瘤细胞，避免对正常组织造成损伤，显著降低了治疗相关的毒副作用。
与传统化疗药物相比，TC-G203不会对快速分裂的正常细胞（如骨髓细胞、胃肠道黏膜细胞）造成广泛损伤，因此骨髓抑制、恶心呕吐等严重不良反应的发生率更低。与非特异性免疫治疗相比，TC-G203无需激活全身免疫系统，仅针对GPC3阳性肿瘤细胞发挥作用，减少了免疫相关不良反应的发生风险，安全性更具优势。
技术平台先进，制剂质量可控
天科雅作为参与制定抗肿瘤体细胞临床研究细胞制剂质量控制规范的企业，拥有先进的细胞制备技术平台与严格的质量控制体系。在TC-G203的研发过程中，公司严格遵循团体标准，从T细胞采集、基因改造、体外扩增到细胞制剂放行，每个环节都建立了标准化的操作流程与质量检测指标。
公司采用先进的慢病毒感染系统，确保CAR基因高效、稳定地导入T细胞，提高了CAR-T细胞的制备效率与一致性。同时，建立了全面的质量控制体系，对细胞制剂的纯度、活性、无菌性、内毒素等关键指标进行严格检测，确保每一批次的细胞制剂都符合临床应用标准，为治疗的安全性与有效性提供了坚实保障。
针对实体瘤优化，疗效更具潜力
与血液肿瘤相比，实体瘤的CAR-T治疗面临肿瘤微环境免疫抑制、肿瘤异质性等诸多挑战。天科雅在TC-G203的设计中，充分借鉴了行业前沿的"装甲型"CAR-T技术，通过搭载 TGFβ信号通路阻断"分子盾"，有效抵御肿瘤微环境中抑制性细胞因子的作用，增强了CAR-T细胞在实体瘤微环境中的存活时间与杀伤能力。
这种针对实体瘤微环境的优化设计，使TC-G203有望突破传统CAR-T疗法在实体瘤治疗中的瓶颈，实现更高的疾病控制率与客观缓解率。结合同类产品在晚期肝细胞癌患者中91.3%的疾病控制率与75%的最高剂量组客观缓解率，以及两例患者超5年无病生存的临床案例，TC-G203在实体瘤治疗中的疗效潜力值得期待。
适应症广泛，临床价值显著
GPC3不仅在肝细胞癌中高表达，在卵巢癌、黑色素瘤、鳞状细胞癌等多种实体瘤中也呈现异常高表达，这使得TC-G203的适应症具有广泛的拓展空间。目前，TC-G203的临床试验已涵盖GPC3阳性的复发/转移实体瘤，未来随着临床试验的推进，有望逐步拓展至更多GPC3高表达的肿瘤类型。
对于这些缺乏有效治疗手段的实体瘤患者，TC-G203的研发成功将带来全新的治疗选择，显著提升患者的生存质量与生存期。尤其是在肝细胞癌领域，TC-G203有望成为晚期患者的重要治疗手段，填补临床治疗空白，具有重大的临床价值与社会意义。
癌症治疗是一场漫长而艰难的战役，而肝细胞癌等实体瘤的治疗更是其中的硬骨头。GPC3靶点的发现与CAR-T技术的发展，为这场战役带来了新的转机，而天科雅TC-G203的研发，则是这场转机中的重要探索。
从GPC3靶点的发现到CAR-T细胞的精准改造，从天科雅在细胞制剂质量控制领域的深耕细作到临床试验的稳步推进，每一步都凝聚着科研人员的心血与智慧，每一步都朝着"攻克实体瘤，挽救患者生命"的目标迈进。尽管目前TC-G203的临床试验尚在进行中，但同类产品在晚期肝细胞癌患者中91.3%的疾病控制率、75%的客观缓解率，以及两例患者超5年无病生存的临床案例，已经让我们看到了GPC3靶向CAR-T疗法的巨大潜力。
未来，随着TC-G203临床试验的顺利推进，我们有理由相信，这款凝聚着科技创新力量的治疗方案，将为GPC3阳性复发/转移实体瘤患者带来新的生存希望，填补临床治疗的空白。同时，天科雅作为我国细胞免疫治疗领域的创新企业，也将凭借其先进的技术平台、严格的质量控制体系与坚定的研发决心，在全球GPC3靶向治疗的竞争中占据一席之地，为我国生物医药产业的发展贡献力量。
在肿瘤治疗的道路上，科技创新是永恒的驱动力。GPC3靶向CAR-T疗法的发展，不仅为实体瘤治疗提供了新的技术路径，更开启了精准免疫治疗的新时代。我们期待，在不久的将来，随着更多像TC-G203这样的创新疗法的研发成功与临床应用，更多实体瘤患者能够摆脱疾病的困扰，重获健康与希望，让科技创新真正照亮实体瘤治疗的前行之路。
